Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.
Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo:
methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar | ARTICULO DE REVISION Methodo 2018;3(4):120-
126
ARTICULO DE REVISION Methodo 2018;3(4):120-126
DOI:10.22529/me.2018.3(4)05
Recibido 9 May. 2018 | Aceptado 08 Oct 2018 |Publicado 26 Dic. 2018
Tos crónica por hipersensibilidad refleja: un nuevo paradigma
con implicancias diagnósticas y terapéuticas
Cough hypersensitivity syndrome: a new paradigm with
diagnostic and therapeutic implications.
Ricardo J. Saranz
1
, Alejandro Lozano
1
, Natalia A Lozano
1
, Graciela Alegre
1
.
1
Universidad católica de Córdoba, Argentina, Facultad de Ciencias de la Salud, Cátedra de Inmunología. Clínica Universitaria Reina Fabiola, Servicio de Alergia
e Inmunología.
Los autores declaran que este trabajo de revisión se realizó con financiación de la Secretaría de Investigación y Vinculación Tecnológica de la Universidad Católica
de Córdoba.
Correspondencia: Ricardo J. Saranz. Servicio de Alergia e Inmunología- Clínica Universitaria Reina Fabiola. Oncativo 1248 -X5004F
HP- Córdoba, Argentina; e-mail:
rsaranz@arnet.com.ar.
Resumen
La tos es un reflejo protector del aparato
respiratorio que si se prolonga en el tiempo puede
afectar seriamente la calidad de vida.
Recientemente un nuevo paradigma califica a la
tos por hipersensibilidad refleja consecuente a una
exagerada sensibilidad de las terminaciones
nerviosas periféricas a diversos estímulos y a
alteraciones en los núcleos centrales integradores
del reflejo. Este nuevo paradigma tiene
implicancias terapéuticas, más allá del tratamiento
de la causa de la tos. En este artículo se revisarán
los nuevos mecanismos implicados en la tos por
hipersensibilidad refleja y las nuevas drogas en
investigación que modulan el reflejo tusígeno. A
pesar de las nuevas investigaciones
farmacológicas se necesitan evidencias más
seguras para aconsejar un tratamiento
“sintomático” de estos pacientes que contribuya al
control de la hipersensibilidad central y periférica
del reflejo de la tos.
Abstract
Cough is a protective reflex of the respiratory
system that if persist over time can seriously affect
the quality of life. Recently, a new paradigm
qualifies cough as a consequence of a reflex
hypersensitivity resulting from an exaggerated
sensitivity of the peripheral nerve endings to
various stimuli and central neural alterations in
cough processing. This new paradigm has
therapeutic implications, beyond the causal
treatment of cough. In this article we will review
the new mechanisms involved in cough due to
reflex hypersensitivity and new therapeutic
strategies under development that modulate the
cough reflex. Despite the new pharmacological
investigations, safer evidence is needed to advise a
"symptomatic" treatment of these patients that
contributes to the control of central and peripheral
hypersensitivity of the cough reflex.
Introducción
La tos implica una modificación del patrón
respiratorio normal y representa un reflejo
protector del aparato respiratorio ante agentes
químicos, mecánicos y térmicos. Por sus
características y duración, puede transformarse en
un síntoma molesto que afecta la calidad de vida
de las personas
1,2
. Es esencialmente un síntoma y
no una enfermedad, por lo que el objetivo médico
prioritario es identificar las causas respiratorias y
extra-respiratorias que la ocasionan, para su
tratamiento etiológico adecuado.
120
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Es necesario clasificar a la tos por su duración con
fines clínicos, diagnósticos y terapéuticos en: tos
aguda (<3 semanas), tos subaguda (3–8 semanas),
y tos crónica (>8 semanas)
3.
Generalmente las dos
primeras formas reconocen un origen infeccioso
viral o bacteriano y en la mayoría de los casos tiene
resolución espontánea o tratamiento específico
ocasional
4
. En otros casos puede ser la primera
manifestación de una futura enfermedad que tiene
en la tos una expresión más prolongada
5
.
Entre un 5 y 30 % de la población padece de tos
crónica
6,7
lo que implica un fuerte impacto
sanitario y un desafío diagnóstico para médicos de
distintas especialidades
8,9
.
El objetivo de esta revisión es recopilar las más
recientes evidencias en la fisiopatología del reflejo
tusígeno que podrían justificar un aumento de la
sensibilidad refleja responsable de la prolongación
de la tos y sus nuevas posibilidades terapéuticas
más allá del tratamiento etiológico de este
complejo síntoma.
Material y métodos
Se realizó una búsqueda bibliográfica, en idioma
inglés, en base de datos electrónica Medline,
considerando como términos de búsqueda cough,
hypersensitivity, cough réflex, chronic refractory
cough, unexplained cough, pathophysiology,
cough suppressants, antitussive y cough treatment
de los últimos cinco años (2013-2018).
Bibliografía previa a dicho intervalo de tiempo
sirvió de utilidad complementaria. Los autores
realizaron una revisión crítica de cada uno de los
artículos que figuran en referencias.
El reflejo de la tos
El mecanismo reflejo de la tos es muy complejo y
está estructurado como un circuito neurológico que
conecta receptores periféricos con el sistema
nervioso central
10
. Consiste de cinco
componentes: a) receptores de la tos; b) nervios
aferentes; c) centro nervioso integrador, d) nervios
eferentes y e) músculos efectores
10,11
(figura 1).
Los receptores se distribuyen a lo largo de todo el
tracto respiratorio y en otras localizaciones como
oído externo, estómago, esófago, pericardio y
diafragma. Existen receptores irritativos de rápida
adaptación (principalmente concentrados en la vía
aérea de mayor calibre en el lado luminal de la
membrana basal), receptores mecánicos sensibles
a cambios en el calibre de la vía aérea y receptores
químicos sensibles a gases y humos.
Las vías sensoriales aferentes discurren
principalmente por los nervios vago y trigémino en
dos suptipos de fibras
12
. El subtipo de fibras-c
sensoriales forman una red de fibras no
mielinizadas (de lenta conducción), son sensibles
a la capsaicina, irritantes químicos, térmicos,
ácidos y proinflamatorios, por activación de
canales iónicos del potencial transitorio del
receptor vanilloide tipo 1(TRPV1) y potencial
transitorio del receptor ankirina tipo 1 (TRPA1)
11
.
El segundo subtipo, se corresponde con fibras Aδ,
mielinizadas de ubicación subepitelial en vías
aéreas proximales, de rápida conducción y que
responden a estímulos mecánicos, ácidos y
osmolares, pero que no expresan TRPV1 y no son
sensibles a la estimulación con capsaicina
12,13.
Otros receptores vágales, menos importantes
incluyen los mecanoreceptores intrapulmonares de
adaptación lenta y rápida que despliegan una
actividad rítmica para la regulación de la
respiración eupneica. Estas fibras no disparan tos
en forma directa, pero pueden modular la
desencadenada desde las principales vías aferentes
mencionadas más arriba
12.
Los componentes nerviosos centrales del reflejo
tusivo han sido investigados en modelos animales
y humanos
14,15.
Los estímulos de estas vías
aferentes se integran en el núcleo solitario y el
paratrigeminal en el tronco cerebral activando,
eventualmente, una compleja red neural que se
transmite a las zonas cortical y subcortical
responsables de la sensación de irritación de la vía
aérea y necesidad urgente de toser. De allí surge la
respuesta eferente-efectora que es transmitida
hacia los músculos espiratorios y diafragma por el
nervio motor espinal y el frénico y hacia la laringe
por las ramas recurrentes del vago. Terminaciones
del parasimpático abastecen a la tráquea y los
bronquios y por su efecto de contracción del
músculo liso contribuyen al esfuerzo de la tos por
estrechamiento de la vía aérea y consecuente
aumento de la velocidad del flujo
10
121
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El paradigma del diagnóstico etiológico y
sus debilidades
Desde la década del noventa se introdujo un
protocolo diagnóstico anatómico teniendo en
cuenta la distribución de los receptores de la tos y
las características anatómicas del reflejo
tusígeno
16
. Esto significó un gran avance en el
tratamiento de la tos basada en la etiología bajo el
paradigma “identificar la causa y tratarla”
desaconsejando el solo abordaje del síntoma
3,16,17.
Así, con algunas diferencias relacionadas a la
edad, la mayoría de los protocolos emanados de
revisiones y consensos consideran que las tres
principales causas de tos crónica son rino-sinusitis
(tos asociada a patología de vía aérea superior), vía
aérea inferior hiperreactiva (tos “asma
equivalente”) y enfermedad asociada a reflujo
gastroesofágico
3,4,17-21.
Sin embargo, estudios
posteriores comprobaron que no todos los
pacientes que padecen esas enfermedades
manifiestan tos crónica como síntoma prevalente
22,23
. Por otro lado, el tratamiento específico de la
causa no siempre es exitosa para el control de la
tos: un 15 a 30 % de esos pacientes persisten con
tos, a pesar del tratamiento etiológico,
incorporándose a la categoría de tos “idiopática” o
“refractaria”.
24
Una teoría alternativa, actualmente considerada, es
que estos pacientes que permanecen con tos tienen
una anormalidad en el reflejo tusígeno y que estas
patologías podrían actuar como desencadenantes
de la tos estimulando una hipersensibilidad refleja,
similar a lo que ocurre con el reflejo del dolor
25
(figura 2). Del mismo modo, algunos individuos a
los que no se les encuentra la causa de la tos,
pueden tener una híper reflexiva tusígena que les
condiciona el síntoma por tiempo prolongado
26
.
(TRPV1: potencial transitorio del receptor vanilloide
tipo1; TRPA1: potencial transitorio del receptor
ankirina tipo1; P2X2/3: subunidades 2 y 3 del receptor
purinérgico; RAR: Receptor de adaptación rápida;
RAL: Receptor de adaptación lenta).
Figura 1: Anatomía del reflejo de la tos
Así recientemente se reconoció la existencia de un
síndrome de “tos por hipersensibilidad refleja o
neuropatía” que se sustentó inicialmente en
términos teóricos, pero que ha tenido
considerables avances en su conocimiento
fisiopatológico en los últimos años que le otorgan
un soporte nosológico.
26,27
Tos por hipersensibilidad refleja.
Se define como una entidad clínica caracterizada
por tos desencadenada por bajos niveles de
estímulos térmicos, mecánicos y químicos o
situaciones tan habituales como hablar, cantar, el
ejercicio y stress
25,27,28
El término se ha propuesto para identificar a un
grupo de pacientes con tos crónica no explicada
por una causa precisa, a los que no se les ha
encontrado ninguna razón para justificar la
prolongación de su síntoma utilizando el protocolo
diagnóstico clásico y no se resuelve con un
tratamiento etiológico
28
.
Generalmente la tos es seca o escasamente
productiva con disfonía y sensación urgente de
toser. Los pacientes manifiestan una exagerada
sensibilidad laríngea, donde se encuentran, en
mayor número, los receptores de la tos
27
. Es más
frecuente en mujeres, con un pico asociado al
inicio de la menopausia,
29,30
lo que podría estar
asociado a factores epidemiológicos, biológicos y
genéticos que condicionarían una mayor
excitabilidad en el reflejo de la tos en mujeres de
mayor edad
31
.
El principal mecanismo de la tos por
hipersensibilidad refleja sería una alteración de la
sensibilidad de receptores y vías sensoriales de la
tos y del procesamiento central del reflejo de la
tos
32
.
Fisiopatología del reflejo de la tos
Existen evidencias que sugieren que, en pacientes
con tos de difícil control, a nivel central existiría
una amplificación sostenida de los estímulos
sensoriales aferentes y una reducida capacidad
para suprimir los estímulos eferentes motores
33
. El
mantenimiento de una repetida estimulación
periférica puede conducir a un estado de
hipersensibilidad central que puede ser reversible,
aunque si la activación nociceptiva persiste se
puede transformar en permanente
32
. La
hipersensibilidad periférica puede ser la causa
principal de la tos, pero la central puede
122
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desencadenar un mecanismo de retroalimentación
que mantiene la primera
12
.
Hiperactivación periférica
El primer mecanismo responsable de tos es la
excesiva sensibilidad de las terminaciones
nerviosas periféricas a estímulos variados
12
.
Pareciera que diversos estímulos como irritantes,
cambios de temperatura y virus producen cambios
fenotípicos en las neuronas receptivas del reflejo
tusígeno contribuyendo a una sobrestimulación.
Estudios en cobayos demostraron que la aplicación
intranasal del virus de la parainfluenza 3 y
rinovirus
34
produjo un significativo aumento de la
expresión del receptor TRPV1 de neuronas que
contienen fibras C. Esto puede inducir la
sobreproducción de neuropéptidos como sustancia
P y péptido relacionado genéticamente a la
calcitonina (CGRP) que favorece una inflamación
neuroinmune con polarización hacia Th2
35
. En
caso de persistencia de los desencadenantes,
principalmente virus, se producirá un círculo
vicioso permanente de hiperrespuesta tusígena
32.
Estudios clínicos en seres humanos demostraron
que sujetos con infección respiratoria viral
manifiestan un umbral de reactividad más bajo al
desafío con capsaicina aunque no está demostrado
en forma definitiva si es consecuencia del
mecanismo desarrollado más arriba en modelos
animales
36,37
. Se postula que la reducción en los
niveles de estrógenos podría inducir una
sobreexpresión del receptor TRPV1 y potenciar el
reflejo tusígeno; ésta sería una de las razones del
predominio del síndrome de tos por
hipersensibilidad refleja en mujeres a mayor edad
31
. La inflamación subclínica de la vía aérea
también podría incrementarse en la menopausia.
Alteraciones en los núcleos centrales
integradores del reflejo
Dos situaciones fisiopatológicas a nivel central
parecen co-existir en la tos por hipersensibilidad
refleja: por un lado, se manifiesta una activación
de áreas del cerebro medio relacionadas a vías
moduladoras descendentes y por otro, una
activación disminuida de las áreas centrales
relacionadas a la supresión de la tos
33
.
Con la inhalación de estímulos tusígenos, como
capsaicina y ácido cítrico, bajo condiciones
controladas en pacientes con tos crónica, el estudio
por resonancia magnética funcional cerebral y
tomografía con emisión de positrones reveló una
sobre estimulación de los núcleos mediales
cerebrales lo que explica una alteración del control
del proceso neural central de la tos, evento más
evidente en mujeres que en hombres
38
. Por otro
lado, existe una pérdida del control inhibitorio en
áreas cerebrales ligadas a la supresión de la tos
33,39
lo que también contribuye a la hiperexitabilidad
refleja. La morfina
40
tendría un efecto central
agonista en estos últimos centros propiciando una
recuperación de la función inhibitoria.
Nuevos horizontes en el tratamiento de la
tos refractaria
Según los algoritmos emanados de opiniones de
consenso, el objetivo prioritario para el abordaje de
la tos crónica sigue siendo la identificación de la
causa y su tratamiento específico
3,4,16,18,20,21.
No
obstante, dadas las características de la tos por
hipersensibilidad refleja, en muchos casos, será
necesario lograr la normalización de la
hipersensibilidad central y periférica para
contribuir a la supresión de la tos
41
.
Estudios preclínicos en animales
42,43
arrojaron
resultados promisorios, pero, curiosamente, los
efectos han sido decepcionantes o contradictorios
en los ensayos clínicos en humanos
44
. Por lo tanto,
en la actualidad, las opciones para el tratamiento
sintomático de la tos tanto en niños como adultos
siguen siendo limitadas.
La morfina actúa en forma no selectiva sobre el
sistema nervioso central y produce una
significativa reducción de los puntajes
sintomáticos de tos; no obstante, por sus
características de opiáceo tiene considerables
efectos adversos que no hacen propicia su
utilización, especialmente en niños, y existe
considerable variación en la respuesta entre
individuos
40.
La codeína es uno de los más
potentes supresores de la tos, pero por ser
narcótico, al igual que la morfina, debe usarse el
menor tiempo posible porque puede causar
adicción, sedación, mareos, intolerancia digestiva
y sequedad bucal
40.
El dextrometorfano, un antitusivo no narcótico,
equipotente con codeína y uno de los antitusivos
más usados mundialmente como medicamento de
venta libre, tiene efecto inhibidor del receptor N-
metil-D-aspartato (NMDA) a nivel central, pero,
frecuentemente genera molestias gastrointestinales
45
.
El tratamiento con gabapentina, un inhibidor de los
canales del calcio a nivel central con efecto
regulador de la liberación de neurotransmisores,
inicialmente utilizado como anticonvulsivante,
123
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logró mejorar la calidad de vida específica
relacionada a la tos. Su dosificación debe ser
individualizada y no está exenta de efectos
adversos como mareos, inestabilidad corporal,
depresión y comportamiento suicida
46
. Otra
limitación de los opiáceos y gabapentina es que no
suprimen la sensibilidad de receptores periféricos
a capsaicina por lo que su efecto se ve atenuado si
no se evitan o controlan los desencadenantes del
reflejo tusígeno.
Otros inmunomoduladores como la pregabalina
47
y amitriptilina
48
también han sido estudiados en
pacientes adultos con tos refractaria con resultados
disímiles y no exentos de efectos indeseables.
Están en desarrollo nuevas drogas con potencial
efecto antitusivo, pero sus resultados clínicos al
momento son contradictorios al considerar la
ecuación riesgo (efectos adversos) y beneficio
clínico. Así, se están investigando nuevas drogas
con efecto blanco en los receptores periféricos y
centrales del reflejo de la tos como P2X3,
neurokinin-1, TRPV1, TRPV4 y TRPA1 41. Un
reciente estudio doble ciego con control placebo en
pacientes adultos con tos refractaria, un
antagonista del receptor purinérgico P2X3, el
AF219/MK7264, logró una reducción del 75% en
la frecuencia de accesos de tos en relación al
placebo, aunque su potencial utilidad clínica aun
es incierta
49
.
El antagonista SB-705498 del receptor TRPV1
permitió una reducción de la sensibilidad refleja a
la capsaicina, pero con escasa mejoría de los
parámetros clínicos de la tos
50
. Otro antagonista
de ese receptor, el XEN-D0501, tuvo mayor
eficacia que el SB-705498 en inhibir la tos
desencadenada por el desafío con capsaicina, pero
falló en reducir la tos espontánea de los pacientes
estudiados
51
. Esto indicaría que el abordaje de la
tos refractaria no sólo debiera abarcar el bloqueo
de receptores periféricos sino modular
conjuntamente la hipersensibilidad de los núcleos
centrales integradores del reflejo para lograr un
control más efectivo del síntoma
52
.
Conclusiones y perspectivas futuras
La tos de evolución crónica sigue siendo un
desafío médico con alto impacto clínico y social.
El diagnóstico etiológico y la correspondiente
resolución de la causa sigue siendo la regla de oro
para un abordaje correcto. No obstante, muchos
pacientes desarrollan un estado de
hipersensibilidad refleja que condiciona la
persistencia del síntoma a pesar de la resolución de
la causa. Los recientes avances en el conocimiento
de la fisiopatología de la tos ha llevado a
considerar a la tos por hipersensibilidad refleja
como una entidad clínica, muchas veces paralela,
que requiere un abordaje distinto al paradigma
etiológico antes predicado por los consensos y
guías clínicas. A pesar de las nuevas
investigaciones farmacológicas se necesitan
evidencias más seguras para aconsejar un
tratamiento “sintomático” de estos pacientes que
contribuya al control de la hipersensibilidad
central y periférica del reflejo de la tos.
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methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar | ARTICULO DE REVISION Methodo 2018;3(4):120-
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Palabras claves:
TOS, HIPERSENSIBILIDAD,
FISIOPATOLOGÍA, ANTITUSIVOS.
Keywords:
COUGH, HYPERSENSITIVITY,
PATHOPHYSIOLOGY, COUGH
SUPPRESSANTS.
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