Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.
Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo:
methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar |CASO CLÍNICO Rev. Methodo 2025;10(3):50-53.
CASO CLÍNICO Rev. Methodo 2025;10(3):50-53
https://doi.org/10.22529/me.2025.10(3)07
Recibido 11 Abr. 2025 | Aceptado 05 May. 2025 | Publicado 04 Jul. 2025
Colitis grave inmunomediada por Nivolumab-Ipilimumab: a
propósito de un caso
Severe immune-mediated colitis due to Nivolumab-Ipilimumab:
a case report
María Victoria Foglino
1
Ayelén Vacirca
1
, Florencia Cabrera
1
, Ignacio Gutiérrez Magaldi
1
Santiago
Rafael Bella
2
1.
Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la Salud, Clínica Universitaria Reina Fabiola, Servicio de Medicina Interna
2.Universidad Católica de Córdoba.
Facultad de Ciencias de la Salud, Clínica Universitaria Reina Fabiola, Servicio de Oncología
Correspondencia: María Victoria Foglino Email: mvictoriafoglino@gmail.com
Resumen
Los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI) son utilizados como tratamiento de elección para
diferentes tipos de cáncer. La combinación de nivolumab e ipilimumab ocasiona una activación
inmunológica, aumentando la respuesta antitumoral con excelentes resultados en el tratamiento del
melanoma metastásico. Sin embargo, se describen múltiples reacciones adversas asociadas a su uso, siendo
el tubo digestivo uno de los principales sistemas afectados.
La toxicidad inmunomediada leve (grados 1-2) es relativamente frecuente, ocurriendo en un 16% a 25% de
los pacientes. En contraste, las formas más graves (grados 3-5) son mucho más raras, con una frecuencia
menor al 5%. La frecuencia de eventos adversos graves, sin embargo, aumenta cuando se combinan estos
dos fármacos.
Presentamos a continuación el caso de un paciente con antecedente de melanoma en estadio IV en
tratamiento con terapia combinada de nivolumab más ipilimumab que presentó un cuadro de colitis grave
de naturaleza inmunomediada. es de importancia ya que el retraso diagnóstico y la no instalación de una
terapéutica temprana se asocian a un mayor índice de hospitalización y complicaciones potencialmente
mortales.
Palabras claves: Colitis inmunomediada; Nivolumab; Ipilimumab.
Abstract
Immune checkpoint inhibitors (ICIs) are used as a treatment of choice for various types of cancer. The
combination of nivolumab and ipilimumab induces immune activation, enhancing the antitumor response
with excellent results in the treatment of metastatic melanoma. However, multiple adverse reactions
associated with their use have been reported, with the digestive system being one of the main systems
affected.
Mild immune-mediated toxicity (grades 1-2) is relatively common, occurring in 16% to 25% of patients.
In contrast, more severe forms (grades 3-5) are much rarer, with a frequency of less than 5%. The frequency
of severe adverse events, however, increases when these two drugs are combined.
We present the case of a patient with a history of stage IV melanoma undergoing combination therapy with
nivolumab plus ipilimumab who developed a severe immune-mediated colitis. Timely recognition of this
complication in patients exposed to ICIs is crucial, as delayed diagnosis and failure to initiate early
treatment are associated with higher hospitalization rates and potentially life-threatening complications.
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Ipilimumab: a propósito de un caso
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Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo:
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Keywords: Immune-mediated colitis; Nivolumab; Ipilimumab.
Introducción
Los inhibidores de puntos de control
inmunológico (ICI) son utilizados como
tratamiento de elección de diferentes tipos de
cáncer. Particularmente, la combinación de
nivolumab e ipilimumab ocasiona una activación
inmunológica, aumentando la respuesta
antitumoral, con excelentes resultados en el
tratamiento del melanoma metastásico
3
. Sin
embargo, estas terapias se asocian a múltiples
reacciones adversas que surgen del bloqueo de
estas vías inmunitarias, afectando a cualquier
órgano del cuerpo. El tubo digestivo es uno de
los principales sistemas afectados, siendo la
colitis inmunomediada la forma de presentación
clínica más frecuente, ocasionando desde una
diarrea leve hasta cuadros de colitis con
afectación sistémica, megacolon tóxico,
perforación intestinal e incluso muerte
3,4
.
La prevalencia de colitis inducida por
ipilimumab es mayor que la de nivolumab (5,7%-
9,1% frente a 0,7%-1,6%). La terapia combinada
aumenta la incidencia de colitis en estos
pacientes, con una prevalencia del 13,6%1-4 que
pueden esperarse entre 1.6 a 2.4 meses luego de
haber iniciado la terapia combinada
6,7
.
Los pacientes se pueden presentar clínicamente
con dolor abdominal (17% a 21%); diarrea (29%
a 37%; grado severo en menos del 5%) y fiebre
en un 16%5-7. La diarrea/colitis se puede
clasificar según la gravedad clínica: Grado
1/Leve: asintomática (diagnóstico solo por
histología o imágenes); Grado 2/Moderado
(dolor abdominal, presencia de moco o sangre en
las heces); Grado 3/Severo o médicamente
significativo pero que no pone en peligro la vida
inmediatamente (dolor abdominal, fiebre,
cambios en el ritmo evacuatorio con íleo, signos
de irritación peritoneal); Grado 4/Riesgo de
mortalidad (perforación, isquemia, hemorragia,
megacolon tóxico, necrosis); Grado 5/Muerte
relacionada con el efecto adverso
1,2,8
.
El objetivo de la evaluación diagnóstica es
descartar otras etiologías (principalmente las
patologías infecciosas) durante los primeros días
del inicio de los síntomas, ya que la colitis puede
progresar rápidamente si no se instala un
tratamiento oportuno
2-4
. El abordaje diagnóstico
incluye análisis de laboratorio, estudios de heces
y, en casos graves, tomografía computarizada y
endoscopia (previa al inicio de corticoterapia).
La colitis secundaria a ICI puede mostrar
hallazgos inespecíficos endoscópicamente, y el
diagnóstico definitivo a menudo se confirma con
biopsias
4-6
.
La inclusión de estas nuevas terapias en el
tratamiento de diferentes tumores nos obliga a
conocer estas entidades y afrontar su manejo
como un nuevo reto para los médicos clínicos.
Resulta indispensable una exhaustiva
disquisición diagnóstica, teniendo en cuenta la
respuesta generalmente favorable que se obtiene
con las terapias inmunosupresoras de primera
línea
8-10
, mientras que por otro lado los retrasos
diagnósticos y en la instalación de un tratamiento
oportuno se asocian a un mayor índice de
hospitalización y complicaciones potencialmente
mortales
9,10
.
Presentamos a continuación un caso clínico de
paciente con antecedente de melanoma en
estadio IV en tratamiento con terapia combinada
de nivolumab más ipilimumab que presentó un
cuadro de colitis grave de naturaleza
inmunomediada como diagnóstico definitivo.
Caso clínico
Paciente de sexo masculino de 48 años de edad
con antecedente de melanoma estadio IV con
metástasis en pulmón, cumpliendo tratamiento
combinado con nivolumab más ipilimumab. Una
semana luego de haber recibido el tercer ciclo de
inmunoterapia, consulta por diarrea de 14 días de
evolución, la cual describe con características
acuosas, con ocho deposiciones por día. Relata
que en primera instancia su oncólogo de cabecera
le indicó tratamiento con hioscina vía oral
reglada, sin respuesta sintomática.
Posteriormente, asocia fiebre de 48 horas de
evolución y dolor abdominal de tipo cólico de
intensidad moderada, lo cual motiva su consulta
por guardia. Niega intolerancia oral o síntomas
de sangrado digestivo. Al examen físico, se
objetiva fiebre de 38ºC, tez pálida y mucosas
secas, taquicardia, presión arterial sistólica de 85
mmHg, así como también abdomen blando,
distendido, doloroso a la palpación en
mesogastrio, con defensa peritoneal y ruidos
hidroaéreos francamente aumentados. El
laboratorio de ingreso reveló: hemoglobina=15,6
g/dl, leucocitos=8,7x10/l (neutrófilos 40%,
monocitos 24%), creatinina= 1,13 mg/dl, urea 16
mg/dl, proteína C reactiva (PCR) 53 mg/l. Un
estudio fisicoquímico de materia fecal demostró
una escala de Bristol 7 con solo 3-5
polimorfonucleares por campo. Una tomografía
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Ipilimumab: a propósito de un caso
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computada de abdomen con contraste
endovenoso con la cual informó un aspecto
tumefacto de las paredes del recto, que se
muestra espasmódico; tumefacción de la grasa
peri-rectal, que muestra aisladas formaciones
ganglionares, y formaciones ganglionares ovales
localizadas en grasa mesentérica de flanco
derecho, pericecales. Se realizaron medidas de
hidratación endovenosa profusa y manejo del
dolor con buena respuesta clínica y se procedió
con la internación en sala común para iniciar
terapia empírica con antibióticos endovenosos
(ciprofloxacina y metronidazol). Posteriormente,
los hemocultivos resultaron negativos. Las
serologías virales para Dengue, VIH, Hepatitis C
y Hepatitis B, Citomegalovirus (CMV) y Virus
de Epstein Barr, resultaron negativas. El
despistaje de toxina para Clostridium Difficile en
materia fecal y un panel gastrointestinal
FilmArray resultaron negativos. El coprocultivo
fue negativo. Los anticuerpos IgA total, IgA
antitransglutaminasa e IgG anti-gliadina-
deaminada evidenciaron valores normales.
El paciente evoluciona con registros subfebriles,
progresión de la intensidad del dolor abdominal
y aumento de deposiciones diarreicas, por lo que
se decide realizar una videoendoscopia digestiva
alta y colonoscopia. En la primera se objetivan
hallazgos compatibles con esofagitis erosiva
grado B de la escala de Los Angeles, gastropatía
congestiva y erosiva y bulbo adenitis
inespecífica. En la segunda, se observó sobre
fondo cecal mucosa lesiones aftoides, ausencia
de vasos y algunos parches erosivos; sobre colon
ascendente y transverso, se constataron lesiones
de petequiado y parches erosivos, asi como
también lesiones aftosas con restos de fibrina y
sufusiones hemorrágicas desde los 50 cm hasta
margen anal, concluyendo con el diagnostico de
pancolitis inespecifica. El estudio
microbiológico y de micología profunda del
material de biopsia resultó negativo. El estudio
de amplificación y detección de ADN de CMV
por biología molecular resultó negativo.
Posteriormente, el estudio histológico de la
muestra fue compatible con colitis crónica
activa, erosiva, severa, con formación de
microabscesos aislados, relacionados en
primera instancia, dado los antecedentes del
paciente, sus manifestaciones clínicas y
analíticas, con un trastorno inflamatorio de
etiología medicamentosa. Habiéndose
descartado las etiologías infecciosas, se suspende
la antibioticoterapia empírica para
posteriormente iniciar corticoterapia endovenosa
con dexametasona a dosis de 8 mg (miligramos)
cada 12 horas por la alta sospecha diagnóstica de
colitis inmunomediada. El paciente evoluciona
de manera favorable, afebril, con una marcada
disminución del número de deposiciones (4-5
deposiciones diarias) y del dolor abdominal. La
suspensión temporal del tratamiento biológico y
la continuación de la corticoterapia a altas dosis
llevaron a una recuperación clínica completa,
destacando que la elección de la terapia
corticoidea de tercera línea resultó eficaz. El
quinto día de internación, el paciente fue dado de
alta con tratamiento sintomático y corticoterapia
oral con prednisona a dosis de 100 mg dia, con
un descenso gradual de la dosis, asociado
a budesonida de acción local intestinal. El
paciente continuó con el tratamiento bajo un
esquema de descenso gradual de corticoides,
reanudando exclusivamente el uso de nivolumab
en combinación con prednisona a una dosis de 10
mg diarios. Durante este periodo, no presentó
recurrencia de la colitis inmunomediada. Sin
embargo, desarrolló un cuadro clínico
consistente con artritis oligoarticular, lo que
indica una posible manifestación de toxicidad
inmunomediada en otro sistema.
Discusión
Las reacciones adversas asociadas con la terapia
combinada de nivolumab (anti-PD-1) e
ipilimumab (anti-CTLA-4) se deben a la
activación del sistema inmunitario y pueden
afectar múltiples órganos, siendo el tubo
digestivo el más frecuentemente afectado 1,3,5.
La toxicidad inmunomediada leve (grados 1-2)
es relativamente frecuente, ocurriendo en un
16% a 25% de los pacientes. En contraste, las
formas más graves (grados 3-5) son mucho más
raras, con una prevalencia menor al 5%8-10. Sin
embargo, la incidencia de eventos adversos
graves aumenta cuando se combinan los
inhibidores de PD-1/PD-L1 con CTLA-4
10,11
.
En el caso clínico presentado, el paciente
desarrolló colitis inmunomediada clínicamente
grave (grado 3) tras tres ciclos de inmunoterapia
con ipilimumab y nivolumab. Una historia
clínica detallada y un despistaje completo y
oportuno para descartar otras causas de diarrea
(infecciosas, enfermedad celíaca, enfermedades
endocrinológicas) son esenciales en el
diagnóstico de colitis inmunomediada 8,9. En
cuanto a su extensión, la afectación más
frecuente suele encontrarse en el colon
descendente, aunque puede verse afectado todo
el colon, tal como fue el caso de nuestro paciente
10,11. Los hallazgos de la colonoscopia varían
en gravedad desde normales (37%) hasta
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Fenoglio M.V, Vacirca A, Cabrera F, Gutierrez Magaldi I, Bella S.R. Colitis grave inmunomediada por Nivolumab-
Ipilimumab: a propósito de un caso
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pancolitis (23%) con ulceraciones mucosas
(27%-40%). La frecuencia de estos patrones es
ligeramente diferente entre ipilimumab y
nivolumab, siendo este último el que se presenta
más comúnmente con pancolitis
8-10
.
La colitis inmunomediada puede ser
potencialmente mortal si no se administra un
tratamiento médico oportuno. Mientras que la
colitis leve suele responder a tratamientos
antidiarreicos y de soporte, en nuestro paciente
estas medidas resultaron ineficaces, con
persistencia y agravamiento de los síntomas
durante su estancia hospitalaria 6,7. Los
glucocorticoides constituyen la primera línea de
terapia para la colitis por ICI. Sin embargo, cabe
remarcar que en el 12,5% al 25% de los
pacientes, la corticoterapia falla. En estos casos,
el infliximab (anti factor de necrosis tumoral
alfa) , vedolizumab (antagonista a4b7) y el
trasplante fecal se han indicado para el
tratamiento de casos refractarios a esteroides 8-
10. La gravedad histológica se ha informado
como un indicador de la necesidad de infliximab
para el tratamiento
9,10
.
Conclusión
el diagnóstico temprano y el manejo adecuado de
la colitis inmunomediada son cruciales para
evitar las complicaciones más graves, como
megacolon tóxico, perforación intestinal o shock
hipovolémico, Sin embargo, la presentación de
síntomas inespecíficos puede retrasar el
diagnóstico y el inicio de un tratamiento
adecuado, lo que se asocia con un incremento en
la morbimortalidad y una prolongación de la
estancia hospitalaria. Por lo tanto, es esencial una
intervención oportuna de pacientes que presenten
signos de alarma, así como la realización de un
diagnóstico diferencial exhaustivo para descartar
causas infecciosas y otras etiologías antes de
iniciar el tratamiento con corticosteroides u otros
inmunosupresores. La suspensión temporal de
los inhibidores de puntos de control
inmunológico y el inicio de corticosteroides son
medidas clave en la gestión de estos casos.
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