Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.
Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4938000 Int.3219 / Correo:
methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar |ARTICULO REVISION Rev. Methodo 2025;10(3):05-14.
ARTICULO REVISION Rev. Methodo 2025;10(3):05-14
https://doi.org/10.22529/me.2025.10(3)02
Recibido 26 Feb. 2025 | Aceptado 03 Abr. 2025 |Publicado 04 Jul. 2025
Sistema renina-angiotensina en la enfermedad de Alzheimer
The renin-angiotensin system in Alzheimer’s disease
Martín Alexander Lauxmann
1
Ornella Conte
2
, Ezequiel Bruna-Haupt
2
, Mariela M. Gironacci
2
1. Institute for Biochemistry, Brandenburg Medical School, Alemania. Martin.Lauxmann@mhb-fontane.de
2. Universidad de Buenos Aires, Facultad de Farmacia y Bioquímica, IQUIFIB (UBA-CONICET), Buenos Aires, Argentina
Correspondencia: Mariela Gironacci Email: marielagironacci@gmail.com; mariela@qb.ffyb.uba.ar
Resumen
La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por la acumulación
de depósitos de amiloide β e hiperfosforilación de la proteína Tau. Sin embargo, en los últimos años
numerosas evidencias demuestran que alteraciones vasculares relacionadas con la edad y factores de riesgo
cardiovascular contribuyen significativamente al desarrollo de EA. En este contexto, las drogas cuyo blanco
terapéutico es el sistema renina-angiotensina (SRA), utilizadas ampliamente en el tratamiento de la
hipertensión arterial, han demostrado un alto potencial en retrasar el desarrollo de EA debido a su acción
sobre el SRA cerebral. En la EA, el eje presor ECA/Ang II/RAT1 del SRA está sobreactivado y es
responsable del estrés oxidativo, neuroinflamación, aumento en la permeabilidad de la barrear hemato-
encefálica, disfunción de astrocitos y disminución del flujo sanguíneo cerebral que ocurren en la EA. En
concordancia, estudios retrospectivos han demostrado un riesgo reducido de desarrollar EA en aquellos
sujetos bajo tratamiento con bloqueantes del SRA. Este artículo se focaliza en la relación entre el SRA y la
EA.
Palabras claves: sistema renina-angiotensina, enfermedad de Alzheimer, cerebro, hipertensión
Abstract
Alzheimer’s disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by the accumulation of β-amyloid
deposits and hyperphosphorylation of the Tau protein. In recent years, however, a growing body of evidence
has demonstrated that age-related vascular alterations and cardiovascular risk factors play a significant role
in the pathogenesis of AD. Within this context, pharmacological agents targeting the renin-angiotensin
system (RAS), widely prescribed for the treatment of hypertension, have shown considerable potential in
delaying the progression of AD due to their actions on the cerebral RAS. In AD, the pressor axis comprising
ACE/Ang II/AT1R within the RAS is overactivated, contributing to oxidative stress, neuroinflammation,
increased permeability of the blood-brain barrier, astrocyte dysfunction, and reductions in cerebral blood
flow, all of which are hallmark features of the disease. Consistent with these findings, retrospective studies
have reported a decreased risk of developing AD among individuals treated with RAS inhibitors. This
article focuses on the interplay between the RAS and AD.
Keywords: renin-angiotensin system, Alzheimer’s disease, brain, hypertension
05
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Introducción
La enfermedad de Alzheimer (EA), descripta por
primera vez por Alois Alzheimer en el año 1906
1
,
es un desorden neurodegenerativo vinculado al
proceso de envejecimiento caracterizado por la
pérdida progresiva de la memoria y por una
deficiencia de la función cognitiva
2
. Se
caracteriza por pérdida de memoria, alteración de
la orientación espacial y temporal, agnosia,
trastornos del lenguaje, alteraciones del estado de
ánimo, vagabundeo y otras funciones cognitivas
y neuropsiquiátricas que reducen la capacidad
para llevar a cabo las actividades de la vida
diaria. Estos efectos ocurren principalmente
debido al deterioro de las neuronas de la corteza
y el hipocampo, que son las áreas específicas del
cerebro más responsables de las actividades
cognitivas. La progresión de la enfermedad
conduce a cambios cerebrales, como la reducción
de la transferencia de información a través de las
sinapsis, lo que resulta en la muerte de neuronas,
contribuyendo así al deterioro de las habilidades
cognitivas y funcionales. Se estima que el
número de casos de EA en todo el mundo es de
46.8 millones, una cifra que se espera casi se
duplique cada 20 años, alcanzando los 131.5
millones en 2050
3
. El mayor factor de riesgo para
la EA es la edad y, desde que la expectativa de
vida se ha alargado, se estima que el 50% de la
población de más de 80 años se verá afectada
4-6
.
A pesar de haber sido descubierta hace más de un
siglo, la EA sigue siendo una enfermedad
incurable y solo cuatro medicamentos han sido
aprobados por la Administración de Alimentos y
Medicamentos (FDA) y la Agencia Europea de
Medicamentos (EMA) para aliviar los síntomas
cognitivos, los cuales sin embargo son
totalmente incapaces de modificar o frenar la
progresión de la enfermedad, la
neurodegeneración o la pérdida de memoria.
La EA puede presentarse en dos formas: la forma
esporádica de inicio tardío de la enfermedad, que
es el tipo más prevalente, y la forma familiar de
inicio temprano, que representa el 1-5% de todos
los casos. En estos casos, la EA aparece debido a
una causa genética familiar que involucra
mutaciones en los genes que codifican la proteína
precursora de amiloide (APP) y las proteínas
presenilina 1 y 2, y los síntomas pueden
observarse entre los 30 y 65 años de edad
7
. En
cuanto a la forma esporádica de inicio tardío de
la EA, a pesar de ser especialmente observada en
personas mayores de 65 años, se cree que la
enfermedad puede surgir una o dos décadas antes
de los primeros síntomas
8
. En esos primeros
años, el cerebro es capaz de compensar las
alteraciones provocadas por la enfermedad, sin
exhibir ningún síntoma o señal característica de
la EA. No obstante, a medida que la enfermedad
progresa, el cerebro pierde su capacidad de
revertir los efectos perjudiciales y surgen los
síntomas
6
. El principal factor genético de riesgo
asociado con esta forma de EA de inicio tardío es
la Apolipoproteína E4 (ApoE4); sin embargo, no
todos los pacientes con EA llevan el gen ApoE4
y no todos los portadores de ApoE4 terminan
desarrollando la enfermedad. Por lo tanto, otros
factores pueden influir en el desarrollo de esta
forma tardía de la enfermedad
9
.
Cada vez hay más pruebas que reconocen a la EA
como una enfermedad multifactorial con un alto
grado de heterogeneidad y con múltiples
contribuyentes a su fisiopatología, incluida la
disfunción vascular
4
. La EA se define como una
enfermedad neurodegenerativa basada en la
presencia de depósitos del péptido β-amiloide
(Αβ) en el espacio intercelular, y acumulación
intracelular de ovillos neurofibrilares
compuestos por la proteína tau hiperfosforilada
dentro de las neuronas
10
junto con un
componente neuroinflamatorio que involucra
células del sistema inmune innato
11
. El Aβ es un
péptido de 37-43 aminoácidos que deriva de la
degradación proteolítica de la proteína
precursora de amiloide (APP) por las secretasas
y (vía amiloidogénica). En la vía alternativa
no amiloidogénica, la APP se cliva por la α-
secretasa
12
. La EA comienza con varios defectos
genéticos, que conducen a alteraciones en el
contenido de APP o en el procesamiento
proteolítico, o a cambios en la estabilidad o
agregación de Aβ. Estos a su vez resultan en un
desequilibrio crónico entre la síntesis y clearance
de Aβ. Se han identificado tres especies de Aβ
(Aβ40, Aβ42 y Aβ43) que se acumulan en las
placas amiloides del cerebro humano. Las
especies más largas, Aβ42 y Aβ43, son altamente
amiloidogénicas y neurotóxicas, siendo la forma
Aβ42 la más neurotóxica
12
. Sin embargo, la
forma más corta, Aβ40, inhibe la formación de
placas amiloides y la neurotoxicidad de Aβ42
13
.
El Aβ se libera extra e intracelularmente y
también puede acumularse extra e
intracelularmente. La acumulación gradual de
Aβ agregado inicia una cascada compleja de
múltiples pasos que incluye gliosis, cambios
inflamatorios, cambios neuríticos/sinápticos, la
formación de ovillos neurofibrilares y la pérdida
del transmisor. La agregación de Aβ solubles
fisiológicos a oligómeros.
y grandes fibrillas Aβ se considera actualmente
como un evento crucial en la EA
4
.
06
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La acumulación in vivo de Aβ contribuye al
proceso de neurodegeneración observado en el
cerebro.
Se ha demostrado que los compartimentos
lisosomales-endosomales, que actúan como uno
de los sitios para el metabolismo de la APP,
presentan una actividad alterada en neuronas
predominantemente "en riesgo" del cerebro con
EA. Estos cambios están representados por un
mayor volumen en los endosomas tempranos y
lisosomas, expresión aumentada de proteínas
implicadas en la regulación de la endocitosis y
aumento de la síntesis de las proteasas
lisosomales, incluidas ciertas proteasas con
actividades potenciales de APP secretasa y
catepsinas B y D5
14
.
Los ovillos neurofibrilares se presentan
fundamentalmente en el sistema locus cerúleo-
noradrenalina, el cual juega un papel crítico en
varias funciones celulares que incluyen la
atención, la excitación, la emoción, la cognición
y el ciclo sueño-vigilia. La disfunción sináptica
en la EA ocurre aparentemente mucho antes de
que se observe la pérdida de sinapsis y neuronas,
y según varias evidencias es causada por la
acumulación de oligómeros solubles de Aβ
4,10
.
Un mecanismo ampliamente aceptado
subyacente a la EA es la neuroinflamación
causada por la acumulación de Aβ en el cerebro
resultante del defectuoso proceso de remoción de
Aβ por parte de microglías a través de ciertos
receptores de superficie o de astrocitos reactivos
capaces de degradar las placas amiloides
11
. Por
otro lado, se ha sugerido que Aβ podría constituir
el subproducto de una inflamación cerebral local
preexistente caracterizado por microglias
activadas, astrocitos y neuronas que a su vez
producen citoquinas proinflamatorias, así como
también otras moléculas inflamatorias
15
. Estos
eventos modifican la integridad de la barrera-
hematoencefálica (BHE), induciendo así el eflujo
de factores proinflamatorios y el reclutamiento
de células mieloides o linfocíticas atraídas por un
gradiente de quemoquinas en el sistema nervioso
central
15,16
. Si bien no se ha precisado el
involucramiento de los oligodendrocitos en la
EA, habría evidencias de la contribución de estos
en la patogénesis y la progresión de desórdenes
neurodegenerativos que incluyen la EA
11,17
. La
densidad poblacional de oligodendrocitos se
reduce drásticamente a partir de los 50 años. La
pérdida focal de oligodendrocitos o su
desmielinización ha sido observada en casos de
EA esporádica, pudiendo afectar negativamente
al procesamiento cortical y a la formación
neurítica
18.
Recientemente, se ha observado que
defectos estructurales en la mielina asociados al
envejecimiento promueven de manera directa o
indirecta la formación de placas Aβ y serían un
factor de riesgo de EA
17
. De este modo, la
preservación de la salud de los oligodendrocitos
o de la integridad de la mielina podría constituir
un blanco prometedor en el retraso del desarrollo
de EA y en el enlentecimiento de la progresión
de esta
17
.
Las proteínas tau juegan un papel importante en
el ensamblaje de monómeros de tubulina en los
microtúbulos y en estabilizar los microtúbulos a
otros elementos del citoesqueleto en las
neuronas. La formación de microtúbulos es
dinámica y crucial para el transporte axonal. La
interrupción de este proceso por la fosforilación
anormal de tau puede por lo tanto conducir a la
disfunción de la transmisión sináptica y muerte
neuronal
19
. Tau fosforilada acumulada en las
espinas dendríticas afecta el tráfico y anclaje
sináptico del receptor glutamatérgico
10
.
El Aβ y tau hiperfosforilada tienen efectos
citotóxicos tanto directos como indirectos que
afectan la neurotransmisión, el transporte axonal,
las cascadas de señalización, la función de
organelas y la respuesta inmune de manera que
resulta en la pérdida sináptica y la disfunción de
la liberación de neurotransmisores
4
. Sin
embargo, factores adicionales contribuyen al
inicio y progresión de los cambios
fisiopatológicos de la EA que afectan
directamente al sistema vascular cerebral (como
fugas de la BHE y deficiencias del flujo
sanguíneo) y al sistema inmunológico innato.
Esto incluye, pero no se limita a factores de
riesgo genéticos, factores vasculares, factores
ambientales, incluido el estrés socioeconómico,
el microbioma, la disbiosis de la microbiota y el
estilo de vida.
Diversas evidencias demuestran una asociación
entre la EA y los trastornos vasculares
4
. Esto
incluye hipertensión, diabetes,
hipercolesterolemia, obesidad, aterosclerosis y
enfermedades cardíacas
4,20,21
. Un gran estudio
neuropatológico basado en autopsias reveló que
el 80% de los pacientes diagnosticados con EA y
sin evidencia de demencia mixta (vascular)
presentaron patología vascular que incluía
infartos corticales, lagunas, microhemorragias
cerebrales y microinfartos múltiples indicativos
de enfermedad de vasos pequeños, aterosclerosis
intracraneal, arteriosclerosis, espaciamiento
perivascular y angiopatía amiloide cerebral, lo
que respalda el concepto de que la disfunción
cerebrovascular es prominente en la EA
15
.
Además, la creciente evidencia muestra que los
factores de riesgo vascular están asociados con
una mayor carga de Αβ cerebral y de tau, y actúan
07
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de forma sinérgica con la carga de Aβ
aumentando el deterioro cognitivo
22
. Los
cambios arteriales estructurales que conducen a
cambios funcionales en el flujo sanguíneo
cerebral están asociados con la tasa de
acumulación de Αβ cerebral a lo largo del tiempo
y la superposición de patologías
cerebrovasculares y cerebrales Αβ en adultos
mayores
4
. En este contexto, el sistema renina-
angiotensina (SRA) emerge como un
protagonista clave en la patogenia de la EA,
particularmente los componentes del SRA
involucrados en la regulación cerebrovascular y
la inflamación cerebral.
Sistema Renina-Angiotensina y EA
La creciente evidencia indica que la disminución
del flujo sanguíneo cerebral, el aumento de la
producción de especies reactivas de oxígeno y
los mecanismos proinflamatorios aceleran la
progresión de la enfermedad neurodegenerativa,
tales como se observa en las demencias
vasculares y la EA. El SRA contribuye a la
disfunción cerebrovascular y al deterioro
cognitivo de la EA y otras patologías
20, 21,23-25
.
El sistema renina-angiotensina (SRA) es clave en
la regulación de la presión arterial, y de
significancia fisiológica en el sistema nervioso
central. Esencialmente, todos los componentes
de este sistema están presentes en mamíferos en
las diferentes áreas del cerebro. El SRA está
compuesto por dos ejes con funciones opuestas:
el eje presor, constituido por la enzima
convertidora de angiotensina (ECA),
angiotensina (Ang) II y el receptor de tipo de Ang
(RAT1), cuya sobreactivación conduce al
desarrollo de hipertensión y daño de órgano
blanco, ya que induce vasoconstricción,
neuroinflamación, aumenta la permeabilidad de
la barrera hematoencefálica (BHE), el estrés
oxidativo y la vulnerabilidad a la isquemia, así
como también induce disfunción de los astrocitos
y una disminución del flujo sanguíneo cerebral
26
además de promover la inflamación vascular y
tisular y exacerbar la neurodegeneración
3
. Los
fármacos que tienen como blanco terapéutico a
este eje son ampliamente utilizados en la clínica
para el tratamiento de la hipertensión arterial. En
contraste a este eje presor, el SRA posee un eje
contraregulador y protector representado por la
ECA2 que cataliza la degradación de Ang II para
generar Ang-(1-7), con el receptor Mas (RMas)
como el principal mediador de los efectos
vasodilatadores, antiproliferativos y anti-
inflamatorios de la Ang-(1-7)
27, 28
(Figura 1).
Figura 1. Visión actual del sistema renina-
angiotensina. Se presenta la generación de
angiotensina II y angiotensina-(1-7). El eje presor,
representado por angiotensina II, RAT1 y ECA, y el
eje protector representado por angiotensina-(1-7),
RMas, RAT2 y ECA2 están representados. Se
incluyen las principales respuestas biológicas
acopladas a la estimulación de RAT1, RAT2 y RMas
bajo cada receptor. Abreviaturas: ECA, enzima
convertidora de angiotensina; ECA2, enzima
convertidora de angiotensina 2; Ang II, Angiotensina
II; RAT1, receptor tipo 1 de Ang II; RAT2, receptor
tipo 2 de Ang II; RMas, receptor Mas; NEP,
endopeptidasa neutra (neprilisina); PEP, prolil
endopeptidasa; THOP, timopeptidasa oligopeptídica.
Figura extraída de Gironacci y Bruna-Haupt, 2024
(Acta Physiol (Oxf). 2024; 240:e14134).
El SRA se expresa y funciona de forma
independiente dentro del cerebro y es
disfuncional en la EA y demencia
29-32
. Se ha
observado hiperactividad del RAT1 en diversas
patologías, tales como la aterosclerosis, la
diabetes y la EA, y se ha asociado con
hipertensión, inflamación cerebral, trastornos
autoinmunes y pérdida de la función
cognitiva
20,21,23-25
. Estudios en cerebro humano
post mortem indican que la sobreactivación del
eje presor del SRA se asocia con elevación de Aβ
y tau en la EA. La actividad de la ECA, los
niveles de Ang II y la expresión de los RAT1
están todos aumentados en la EA
20,30, 33-39
. Los
niveles elevados de Ang II activan el RAT1, lo
que conduce a efectos deletéreos capaces de
interrumpir la consolidación y recuperación de la
memoria. Asimismo, la deficiencia del RAT1
disminuye significativamente la generación y
acumulación del Aβ en el cerebro en un modelo
de ratón con EA
40
. Este efecto neuroprotector
08
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mediado por la deficiencia de RAT1 se asocia a
una disminución de las especies reactivas del
oxígeno, observado también al inhibir
centralmente la actividad de ECA
41-43
. Sin
embargo, ha surgido cierta controversia con
respecto a los efectos de la actividad de la ECA
en la EA, ya que algunos autores han reportado
que la ECA es capaz de degradar Aβ y, por lo
tanto, retardar la agregación de amiloide
44-46
. Por
el contrario, otras investigaciones han revelado
que la ECA no influye en la degradación de Aβ
en vivo y que los inhibidores de estas enzimas
mejoran la función cognitiva en modelos
animales de EA
42, 43,47,48
.
La activación del RAT1 por Ang II activa una
cascada de señales que involucra a NFκB, un
importante factor de transcripción involucrado
en las respuestas inflamatorias y la muerte
celular neuronal, y STAT3, responsable de
inducir gliosis e inflamación, y la quinasa C-jun
N-terminal (JNK), responsable de inducir
neurotoxicidad y daño en la BHE
49
.
En lo que respecta al eje depresor/protector del
SRA, se ha reportado que la actividad de la
ECA2, que es la principal responsable de
convertir Ang II a Ang-(1-7), está disminuida
casi 50% en la corteza frontal media de cerebros
humanos postmorten con EA comparados con el
de sujetos de la misma edad sin disfunción
cognitiva, y ello se correlaciona inversamente
con la carga parenquimatosa de Aβ y tau elevada
y con la actividad elevada de la ECA
50
.
Interesantemente, la reducción de la actividad de
la ECA 2 fue aún más pronunciada en pacientes
que portaban genes que se sugieren como
factores de riesgo genéticos para la EA, como los
de ApoE4 y ECA
50
. En concordancia, se ha
reportado reducción de ECA2 en el núcleo basal,
hipocampo y corteza entorrinal, giro frontal
medio, corteza visual y amígdala del cerebro de
pacientes con EA
51
. Los niveles circulantes de
Ang (1-7) también están reducidos en pacientes
con EA y se correlacionan con anormalidades en
la sustancia blanca
52
. Lo llamativo es que pese a
encontrar cambios en las actividades enzimáticas
tanto de ECA como ECA2, los autores no
evidenciaron cambios en los niveles de Angs en
el LCR de pacientes con EA
53
. Estudios
comparativos realizados con muestras de cerebro
de 5 pacientes con EA y de 5 personas sanas
reveló que la expresión de ECA2 se vio
disminuida en pacientes con EA en el núcleo
basal, hipocampo, corteza entorrinal, Gyrus
frontal medio, corteza visual y amígdala
54
,
sugiriendo una función atenuada de ECA2 y por
ende un desbalance entre los ejes del SRA en la
EA. En contraste, otro estudio realizado con un
mayor número de muestras humanas reveló un
aumento en los niveles solubles de la proteína
ECA2 como así también de su respectivo
transcripto (ARNm). Este aumento se
correlacionó positivamente con un aumento en la
concentración de Aβ soluble y tau fosforilada
insoluble, y negativamente con scores cognitivos
y marcadores de células pericíticas
55
. Estos
resultados sugirieron que elevados niveles de
ECA2 soluble en el cerebro humano podría
contribuir al desarrollo de EA
55
.
En modelos animales de EA, la Ang-(1-7), a
través de la estimulación del RMas, atenuó el
deterioro cognitivo y mejoró el daño en la
ultraestructura de las sinapsis hipocampales,
redujo la expresión de tau fosforilada del
hipocampo y disminuyó los niveles del
oligómero Aβ
56
así como contrarrestó el
deterioro cognitivo inducido por la Ang II
57
.
Refuerza este antecedente el hecho que la
activación de la ECA2 protegió y revirtió la
patología hipocampal relacionada con Aβ y el
deterioro cognitivo
58
. Un nuevo agonista del
RMas, el péptido glicosilado de Ang-(1-7) [Ang-
1-6-O-Ser-Glc-NH2], ha demostrado mejorar el
deterioro cognitivo vascular y la disfunción de la
memoria relacionada con la inflamación
producida
59
. Todo ello demuestra que el eje
ECA2/Ang-(1-7) /RMas del SRA presenta un
efecto protector a nivel cerebral en la EA y
disfunción cognitiva.
Bloqueo del eje presor del SRA y EA
Las evidencias mencionadas señalan un
desbalance entre los ejes del SRA en la EA que
comprende la sobreactivación del eje presor
ECA/AngII/RAT1 y la reducción del eje
protector ECA2/Ang-(1-7) /RMas. Por lo tanto,
usando como blanco el eje presor del SRA se
lograrían efectos preventivos en la función
cognitiva. En este sentido, un número creciente
de estudios en humanos y animales han
demostrado que fármacos antihipertensivos
dirigidos al eje presor del SRA, como los
inhibidores de la ECA (IECAs) o los bloqueantes
del RAT1 (BRAs), disminuyen los factores de
riesgo de la EA y presentan propiedades
neuroprotectoras, antiinflamatorias, reducen la
incidencia de EA, retrasan el deterioro cognitivo,
y mejoran la cognición en la EA
51,60,61
.
Estos efectos protectores de los agentes
bloqueadores del SRA en la EA están asociados
con una disminución de tau y un aumento de Aβ
en el LCR, indicativo de deposición de Aβ
parenquimatosa reducida, y por sus efectos
vasculares (aumento del flujo sanguíneo
09
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cerebral, restauración de la función endotelial,
reducción de la inflamación y estrés
oxidativo)
28,51
.
Por otro lado, estos agentes no solo bloquean la
generación de Ang II o su actividad por
estimulación del RAT1, sino que también
producen un aumento en los niveles de Ang-(1-
7). Algunos autores afirman que los pacientes
tratados con IECAs tendrían mayor
disponibilidad de Ang-(1-7), la cual sería la
responsable del mejoramiento en los procesos
cognitivos
62
. Estudios en pacientes ancianos
tratados con IECAs activos centralmente como
captopril, fosinopril, lisinopril, perindopril,
ramipril y trandolapril, los cuales son
liposolubles y tienen la capacidad de atravesar la
BHE y penetrar en los tejidos cerebrales, han
mostrado una reducción en la velocidad del
deterioro cognitivo
63,64
. La acción de estos
fármacos a nivel cognitivo estaría gobernada por
mecanismos antiinflamatorios independientes de
su efecto hipotensor. En contraste, aquellos
fármacos IECAs como benazepril, enalapril,
moexipril, y quinapril, que no son activos
centralmente por no atravesar la BHE y actuando
principalmente como hipotensores, han mostrado
no presentar efectos beneficiosos en cuanto al
retardo de la pérdida de la función cognitiva
63
.
Por otro lado, los BRAs como losartan,
candesartan, ibersartan, olmesartan, valsartan, y
telmisartán han demostrado una capacidad
superior en la prevención de la incidencia de
demencia y mejoramiento de la función cognitiva
en pacientes hipertensos (pero sin enfermedades
cerebrovasculares preexistentes) por sobre otros
medicamentos como los IECAs, los diuréticos y
los β-bloqueantes
64
. Los BRAs proveerían más
ventajas respecto de los IECAs
65
y ello podría
explicarse por el bloqueo del RAT1,
favoreciendo así que la Ang II active los RAT2,
los cuales inducen respuestas protectoras
cerebrales, así como también la actividad del eje
ECA2/Ang-(1-7) /RMas. La activación de los
RAT1 promueve mecanismos neurotóxicos,
como estrés oxidativo, neuroinflamación,
disfunción endotelial, hipoperfusión y depleción
colinérgica, mientras que la estimulación de los
RAT2 o RMas contrarresta estos
mecanismos
67
,
59
. Por lo tanto, el bloqueo
selectivo de los RAT1 con BRAs ofrecería una
protección superior comparada con la reducción
simultánea de las actividades de los RAT1 y
RAT2 como consecuencia de la inhibición de la
generación de Ang II como ocurriría con los
IECAs. De hecho, un ensayo clínico aleatorizado
ha demostrado que un año de tratamiento con
candesartan, un BRA, indujo resultados
cognitivos positivos superiores a los del
lisinopril, un IECA
61
. Estos efectos fueron
independientes del efecto hipotensor que
presenta este fármaco. Otra explicación de la
superioridad de los BRAs sobre los IECAs es que
muchos de ellos cruzan la BHE, y esto es un
desafío en el desarrollo de las nuevas drogas para
la EA. Por ejemplo, enalapril no cruza la BHE
mientras que la mayoría de los BRAs sí lo hace.
Para un mayor detalle del efecto de diferentes
IECAs o BRAs sobre la función cognitiva y EA,
sugerimos la redacción de las revisiones de 25 y
68.
Conclusiones
Podemos decir que, a pesar de décadas de
inversión masiva en investigación y desarrollo de
terapias para el tratamiento de la EA, las
opciones disponibles actualmente para tratar
pacientes con EA son limitadas. La importancia
del SRA no solo reside en su participación en la
patogenia de la EA, sino por la disponibilidad de
fármacos que tienen como blanco a este sistema,
los cuales podrían ser pensados para el
tratamiento de la EA. Las evidencias clínicas no
muestran claramente que la mejora en la función
cognitiva debido a un bloqueo del eje presor del
SRA se deba a la participación del eje protector
de este sistema. Sin embargo, los datos
publicados en estudios con animales sugieren
que el eje ECA2/Ang-(1-7) /RMas del SRA
contribuiría al menos parcialmente en una terapia
con IECA o BRA. En este sentido, la continuidad
de ensayos clínicos mostrará con certeza la
contribución no solo del eje protector del eje del
SRA, sino de todo el SRA en la prevención y
tratamiento de la EA.
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