Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.
Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo:
methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar | CASO CLINICO Rev. Methodo 2023;8(4):204-207.
CASO CLINICO Rev. Methodo 2023;8(4):204-207
https://doi.org/10.22529/me.2023.8(4)07
Recibido 03 Jun. 2023 | Aceptado 13 Sep. 2023 |Publicado 05 Oct. 2023
Hepatitis aguda grave inmunomediada por pembrolizumab: a
propósito de un caso
Acute severe immune mediated hepatitis due to pembrolizumab:
a case report
Carolina A. Stehli
1
, Florencia B. Cabrera
1
, Pablo Lucero
1
, Ignacio Gutiérrez Magaldi
1
1.Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la Salud, Clínica Universitaria Reina Fabiola, Servicio de Medicina Interna
Correspondencia: Carolina A. Stehli email: carolinastehli@gmail.com
Resumen
La inmunoterapia contra el cáncer con inhibidores del punto de control inmunitario ha sido ampliamente
aceptada como un enfoque terapéutico novedoso. Sin embargo, en algunos casos pueden generar
autoinmunidad con eventos adversos graves, tales como la hepatitis aguda inmunomediada. Se presenta el
caso de una paciente con antecedente de cáncer renal de células claras en estadio IV, en tratamiento con
Pembrolizumab/ Axitinib, que debuta con hepatitis aguda grave tras un mes de terapia. El laboratorio
evidenció parámetros de insuficiencia hepática con patrón colestásico. Se descartó compromiso de vía biliar
por medio de colangio-resonancia Magnética. Las serologías virales y anticuerpos antinucleares fueron
negativos, mientras que la proteinograma por electroforesis resultó normal. Se realizó tratamiento con
metilprednisolona 250 mg endovenoso y medidas de sostén, con lo cual el paciente evolucionó
favorablemente con mejoría del estado general y de los valores de laboratorio. Se destaca la importancia de
la exclusión de otras etiológicas de hepatitis grave como parte de la disquisición diagnóstica, así como su
tratamiento oportuno en pacientes con tratamiento con Pembrolizumab, ya que generalmente se obtiene una
buena respuesta con la suspensión del fármaco y con corticoterapia a altas dosis.
Palabras clave: Hepatitis; inhibidores de puntos de control inmunitarios; Pembrolizumab.
Abstract
Cancer immunotherapy with immune checkpoint inhibitors has been widely accepted as a novel therapeutic
approach. However, in some cases they can generate autoimmunity with serious adverse events such as
immune-mediated acute hepatitis. We report the case of a female patient with a history of stage IV clear
cell renal cancer, undergoing treatment with Pembrolizumab/Axitinib who debuted with severe acute
hepatitis after one month of therapy. The laboratory parameters were indicative of liver failure with a
cholestatic pattern. Bile duct involvement was ruled out by cholangio-magnetic Resonance. Viral serology
and antinuclear antibodies were negative, while the protein electrophoresis was normal. Treatment with
intravenous methylprednisolone 250 mg and support measures was started after which the patients showed
a favorable evolution with improvement of her general condition and laboratory values. The importance of
excluding other aetiologies of severe hepatitis while on treatment with pembrolizumab as well as its timely
treatment is highlighted, since a good response is generally obtained after drug discontinuation and high-
dose corticosteroid therapy.
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Stehli CA, Cabrera FB, Lucero P, Gutierrez Magaldi I, Hepatitis aguda grave inmunomediada por pembrolizumab: a
propósito de un caso.
Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.
Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo:
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Key words: Hepatitis; immune checkpoint inhibitors; Pembrolizumab.
Introducción
La inmunoterapia contra el cáncer con
inhibidores del punto de control inmunitario ha
sido ampliamente aceptada como un enfoque
terapéutico novedoso. Los anticuerpos
monoclonales, como el Pembrolizumab, tienen
su efecto activando al sistema inmunológico
contra antígenos tumorales1,2. Sin embargo,
pueden generar autoinmunidad con eventos
adversos graves, tales como la hepatitis aguda
inmunomediada, que se presenta en el 1 al 4% de
los pacientes3. Resulta fundamental llevar a cabo
un diagnóstico temprano, ya que suele obtenerse
una excelente respuesta con la suspensión del
fármaco y con corticoterapia a altas dosis,
mientras que un retraso en el diagnóstico puede
conducir a insuficiencia hepática y muerte en
algunos casos3,4.
A propósito de esto, presentamos el caso de una
paciente con manifestaciones agudas de
toxicidad hepática secundaria al tratamiento con
Pembrolizumab en contexto de cáncer renal de
células claras estadio IV.
Caso clínico
Mujer de 58 años, monorrena congénita,
hipertensa, con antecedente de cáncer renal de
células claras en estadio IV, en tratamiento con
inmunoterapia con pembrolizumab/ axitinib.
Transcurrido un mes de iniciada la terapia,
consulta por ictericia progresiva, acolia, coluria,
hiporexia y pérdida de peso de 7 kg de peso en
cuatro semanas. Niega fiebre u otra
sintomatología relevante. Al examen físico
presentaba taquicardia, ictericia generalizada,
Glasgow 15/15 sin signos de encefalopatía
hepática ni aleteo. No presentaba
visceromegalias ni signos de hepatopatía crónica.
El laboratorio evidenció: hemoglobina= 15,8
gr/dl, hematocrito= 48%, leucocitos= 5600/uL,
GPT=854 U/I, GOT= 1298 U/I, GGT= 263 U/L,
FAL= 1087 U/L, bilirrubina total= 17.17mg/dl
(directa= 15.01 mg/dl, indirecta= 2.16 mg/dl),
albúmina= 2.64 g/dl, KPTT= 40 segundos, APP=
43%, Factor V de coagulación= 30%. Las
serologías virales (hepatitis B, C, A, E, VIH) y
los anticuerpos antinucleares fueron negativos.
El proteinograma por electroforesis demostró un
patrón inflamatorio (α2= xxx) con fracción
gamma conservada (γ= xxx). Se descartó
ausencia de etiología obstructiva en vía biliar
mediante ecografía abdominal y
colangioresonancia magnética. El cuadro clínico
se interpretó como hepatitis aguda grave con
sospecha de toxicidad por pembrolizumab, por lo
que se inicia tratamiento con metilprednisolona
250 mg endovenoso y medidas de sostén, con lo
cual se obtuvo una evolución favorable con
mejoría del estado general y de los valores de
laboratorio. Posterior al alta, continuó con
corticoterapia oral en descenso gradual, con lo
cual el laboratorio control a los 30 días de la
externación evidenció: bilirrubina total= 1.88
mg/dl, GGT= 130 U/L, GOT= 24 U/L, GPT= 64
U/L, FAL= 240 U/.
Discusión
El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal
humanizado Igg4 anti-PD1 (proteína de muerte
celular programada 1) aprobado para el
tratamiento de más de doce tumores malignos
1,2
.
Efectivamente, en el ensayo KEYNOTE-426,
pembrolizumab en asociación a axitinib
aumentaron significativamente la supervivencia
general y la supervivencia libre de progresión en
casos de carcinoma avanzado de células renales
2
.
La PD1 es un punto de control que, al unirse a
sus ligandos, PDL1 y PDL2, genera como
resultado la transducción de señales negativas a
las células T. PDL1 se expresa en células
neoplásicas; al unirse a PD1 en células T conduce
a su inhibición y de esa forma las células
tumorales pueden evadir el sistema inmune. Por
lo tanto, el bloqueo de la interacción entre PD-1
en los linfocitos T y PD-L1 expresada en las
células cancerosas inhibe la inactivación de los
linfocitos T y mejora los efectos citotóxicos anti
cancerígenos generando una mayor respuesta
inmunitaria
1,4
.
Consecuentemente, la mayoría de los eventos
adversos relacionados con este fármaco se
relacionan con el sistema inmunitario. Si bien
son varios los órganos que pueden verse
afectados por esta terapia, se pueden esperar
eventos gastrointestinales y/o hepáticos luego de
cuatro o siete semanas de iniciado el tratamiento,
posterior a una a tres, tal como ocurrió en el caso
de nuestro paciente.
La hepatitis inmunomediada de cualquier grado
puede ocurrir, según la bibliografía actual, entre
1 - 4% de los pacientes
3
. En un estudio reciente
realizado en pacientes con melanoma avanzado,
la incidencia de hepatitis por pembrolizumab fue
de 2.1%5. Los pacientes se pueden presentar
clínicamente con fiebre o ictericia, pero hasta un
25% de los casos son asintomáticos, siendo las
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elevaciones asintomáticas de los niveles de GOT
y GPT una de las formas de presentación más
comunes
4,6
. Nuestra paciente debutó, además,
con un síndrome colestásico progresivo y pérdida
de peso a un mes de comenzar con
pembrolizumab.
El diagnóstico de hepatitis inmunomediada
requiere de la exclusión de otras causas de
hepatopatía, por lo que resulta mandatario
descartar etiologías infecciosas, biliares, tóxicas,
autoinmunes
6
. Con respecto a los análisis de
laboratorio, se pueden encontrar patrones de
lesión hepatocelular, de tipo colestásico o patrón
mixto, generalmente con autoanticuerpos
negativos
3,6
. Los métodos de imágenes pueden
revelar hallazgos normales, o bien evidenciar
hepatomegalia, edema periportal y adenopatías6.
Finalmente, en cuanto a los hallazgos
histológicos, se pueden encontrar varios patrones
de daño tisular, siendo el más común la hepatitis
panlobular (70%), que se caracteriza por focos
dispersos de necrosis focal y cuerpos acidófilos.
Sin embargo, la indicación de biopsia hepática se
considera cuando la exclusión de otras causas
potenciales y la evaluación del grado de lesión
tisular es estrictamente necesaria
3,6
.
Los corticosteroides constituyen el pilar en el
tratamiento de la mayoría de los eventos
adversos relacionados con el sistema inmunitario
de alto grado, como la hepatitis inducida por
pembrolizumab
6,7,8
. De acuerdo a los Criterios de
Terminología para Eventos Adversos, nuestra
paciente presenta hallazgos analíticos
correspondientes a hepatitis grado IV, con
valores de AST y ALT que supera 20 veces el
valor normal y valores de bilirrubina total
mayores a 10 mg/dl7. En este marco, las
recomendaciones actuales se basan en
administrar una dosis alta de esteroides (de 1 a 2
mg/kg/día) para lesiones de grado 3/4 o grado 2
persistente (>1-2 semanas). Si no se obtiene
respuesta a los corticosteroides en 2-3 días, se
debe considerar el micofenolato
3,6
.
Conclusión
La hepatitis aguda inmunomediada se ha
notificado como uno de los eventos adversos más
graves secundario a la terapia con
pembrolizumab. A pesar de que la frecuencia es
relativamente baja, se requiere un seguimiento
clínico y analítico de los pacientes que reciben
estos tratamientos. Resulta fundamental la
exclusión de otras etiologías, así como su
diagnóstico oportuno, ya que generalmente se
obtiene una buena respuesta con la suspensión
del fármaco y con corticoterapia a altas dosis.
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