Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.
Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo:
methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar |ARTICULO ORIGINAL Rev. Methodo 2023;8(2):71-85.
ARTICULO ORIGINAL Rev. Methodo 2023;8(2):71-85
https://doi.org/10.22529/me.2023.8(2)03
Recibido 17 Nov. 2021 | Aceptado 8 Sep. 2022 |Publicado 04 Abr. 2023
Caracterización molecular de los tumores de páncreas y vías
biliares
Molecular characterization of pancreatic and biliary tumors
Gimena Barroso
1
, Roció García Carbonero
2
, Gustavo Jarchum
3
1. Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la Salud, Sanatorio Allende.
2. Hospital Universitario 12 de octubre de Madrid España, Departamento de Oncología Digestiva.
3. Sanatorio Allende de Córdoba Argentina, Servicio de Oncohematología.
Correspondencia: Gimena Barroso. Email: gimebarrosoo@gmail.com
Resumen
INTRODUCCIÓN: Los tumores de páncreas y vías biliares en general se diagnostican en una etapa
avanzada, cuando las opciones curativas son escasas, lo cual se traduce a altas tasas de mortalidad. La
resección completa es la única cura, pero sólo un pequeño porcentaje de pacientes presentan enfermedad
en estadio temprano al diagnóstico. Por otro lado, entre los pacientes que se someten a cirugía curativa,
tasas de recurrencia son extremadamente altas. En el momento actual no se dispone de un tratamiento
sistémico claramente efectivo más allá de la primera línea y esto hace que nuevos estudios de investigación
relacionados a la biología molecular que pueda definir nuevas líneas de tratamiento dirigido sea una
necesidad de urgencia en este contexto.
OBJETIVO: Determinar la frecuencia de las diferentes alteraciones moleculares en tumores de vía biliar y
páncreas y estudiar si existe relación entre la mutación hallada y la sobrevida de los pacientes.
Evaluar el factor pronóstico de las variables de laboratorio al diagnóstico.
MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio retrospectivo y descriptivo, en el que se incluyeron 110 pacientes con
diagnóstico de tumores de vías biliares o pancreáticos, evaluados por el equipo de la unidad de tumores
digestivos del Hospital 12 de octubre entre febrero 2019 hasta el mes de julio del 2020.
RESULTADOS: Se incluyeron 64 pacientes con diagnóstico de tumor de páncreas y 46 con tumores de
vías biliares, la edad media fue de 61 años, el 43% de los pacientes se diagnosticó en estadio IV de la
enfermedad, la sobrevida para los pacientes con tumores de páncreas en el periodo metastásico fue de 20
meses, 25 meses para los pacientes con tumores biliares. P53, K- ras, CDKN2A y SMAD fueron las
mutaciones más frecuentemente encontradas en tumores de páncreas, ARID1A, FGFR e IDH en
colangiocarcinoma intrahepático, P53 k-ras y CDKN2A en tumores extrahepáticos. Al investigar acerca de
factores pronósticos, la hemoglobina y albúmina alterada al diagnóstico fueron parámetros con resultados
estadísticamente significativos en relación con la sobrevida.
CONCLUSIONES: Los avances recientes han aclarado las características genéticas y moleculares de
tumores biliopancreáticos y ofrecen el potencial para el diagnóstico de base molecular de los mismos. Sin
embargo, la aplicabilidad clínica de la mayoría de los marcadores existentes es limitada debido a una falta
de sensibilidad y especificidad adecuadas; se requieren estudios adicionales para validar y confirmar la
utilidad clínica de algunos marcadores prometedores. Los valores de hemoglobina y albumina al
diagnóstico podrían ser utilizados como factores pronósticos en pacientes con tumores pancreáticos.
Palabras claves: cáncer de páncreas, colangiocarcinoma, mutaciones moleculares, factores
pronósticos.
71
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Abstract
INTRODUCTION: Pancreatic and bile duct tumors are generally diagnosed at an advanced stage, when
curative options are scarce, which translates into high mortality rates.
Complete resection is the only cure, but only a small percentage of patients have early- stage disease at the
time of diagnosis. Moreover, among patients who undergo curative surgery, recurrence rates are extremely
high. At present, there is no clearly effective systemic treatment beyond the first line and this makes new
research related to molecular biology that can define new lines of targeted treatment an urgent need in this
context.
OBJECTIVE: To determine the frequency of the different molecular alterations in tumors of the bile duct
and pancreas and to study if there is a relationship between the mutation and the survival of patients.
Additionally, to evaluate the prognostic factor of laboratory variables at diagnosis
MATERIAL AND METHODS: Retrospective and descriptive study, which included 110 patients with a
diagnosis of tumors of the bile duct or pancreas, evaluated by the team of the digestive tumors unit of
Hospital 12 de Octubre between February 2019 and July 2020.
RESULTS: 64 patients with diagnosis of pancreatic tumor and 46 with bile duct tumors were included, the
mean age was 61 years, 43% of the patients were diagnosed in stage IV of the disease, the survival for
patients with pancreatic tumors in the metastatic period was 20 months, 25 months for patients with biliary
tumors. P53, K-ras, CDKN2A and SMAD were the most frequently found mutations in pancreatic tumors,
ARID1A, FGFR and IDH in intrahepatic cholangiocarcinoma, P53 k-ras and CDKN2A in extrahepatic
tumors. When investigating prognostic factors, abnormal hemoglobin and albumin at diagnosis were
parameters with statistically significant results in relation to survival.
CONCLUSIONS: Recent advances have clarified the genetic and molecular characteristics of
biliopancreatic tumors and offer the potential for their molecular- based diagnosis. However, the existing
markers have limited applicability due to a lack of adequate sensitivity and specificity; More studies are
required to validate and confirm the clinical utility of some promising markers. Hemoglobin and albumin
values at the moment of diagnosis could be used as prognostic factors in patients with pancreatic tumors.
Keywords: pancreatic cancer, cholangiocarcinoma, molecular mutations, prognostic factors.
Introducción
Los tumores del tracto biliar incluyen un grupo
heterogéneo de canceres, estos son el
colangiocarcinoma intrahepático CCIH, el
colangiocarcinoma hiliar y el colangiocarcinoma
extrahepático CCEH, así como también los
tumores que surgen de la vesícula biliar; mientras
que anatómicamente estos tumores están
relacionados, cada uno de ellos tiene una
patología molecular propia y esto hace que sean
un grupo con muchas variables que aún merecen
un estudio más amplio.
Los tumores de páncreas, que actualmente
representan la cuarta causa de muerte relacionada
con cáncer en nuestro país, tienen ciertas
particularidades que comparten con los tumores
de vías biliares especialmente en cuanto al
diagnóstico y evolución.
Se trata de tumores que por lo general se
diagnostican en una etapa avanzada, cuando las
opciones curativas son escasas, lo cual se traduce
en altas tasas de mortalidad.
La resección completa es la única cura, pero sólo
un pequeño porcentaje de pacientes presentan
enfermedad en estadio temprano al diagnóstico
1
.
Además, entre pacientes que se someten a cirugía
curativa, las tasas de recurrencia son
extremadamente altas. En el momento actual no
se dispone de un tratamiento sistémico
claramente efectivo más allá de la primera línea
2
,
esto hace que nuevos estudios de investigación
relacionados a la biología molecular que pueda
definir nuevas líneas de tratamiento sea una
necesidad de urgencia en este contexto.
El tratamiento quirúrgico se asocia con alta tasa
de complicaciones y el pronóstico continúa
siendo malo en los casos resecados, por lo que es
necesario seleccionar bien a los candidatos para
evitar intervenciones quirúrgicas innecesarias
3-4.
La identificación de factores pronóstico de forma
preoperatoria podría contribuir a mejorar el
tratamiento de estos pacientes, orientando hacia
pautas más personalizadas en función de la
respuesta esperable.
Para pacientes con enfermedad irresecable se
utiliza la quimioterapia paliativa, que ha
demostrado mejorar la calidad de vida, así como
también una mayor sobrevida en estos
pacientes
5,6
, sin embargo, sabemos que una
minoría de ellos experimentan respuestas
favorables, y pocos logran sobrevivir a largo
plazo. Por lo tanto, el estudio de factores
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pronósticos y la identificación de nuevos agentes
antitumorales en este contexto es una prioridad.
Las tasas de incidencia de tumores de
biliopancreas son heterogéneas a nivel mundial.
En nuestro país la tasa de incidencia del cáncer
de páncreas es de aproximadamente 4878 casos
anuales, siendo el noveno en frecuencia; por otro
lado, el cáncer hepático (incluyendo tumores
biliares) presenta una incidencia de 2343 casos
por año. El cáncer de páncreas es la cuarta causa
de muerte por cáncer tanto en hombres como en
mujeres.
En España
7
el cáncer de páncreas ocupa el octavo
lugar dentro de los canceres más frecuentes con
8338 casos reportados en 2020, siendo la tercera
causa de muerte por cáncer con 7120 muertes
publicadas en el último censo; mientras que se
registraron 6595 casos anuales de cáncer de
hígado, ocupando el noveno lugar en frecuencia,
y se informaron 2975 casos de tumores de
vesícula biliar
8
.
Para los pacientes con tumores de vías biliares y
de páncreas avanzados, la tasa de supervivencia
a los 5 años es inferior al 10%; siendo la
supervivencia media menor a 11 meses en ambos
grupos, a pesar de haber recibido tratamiento con
quimioterapia
9
.
La incidencia aumenta con la edad, presentando
la mayoría de los pacientes edades comprendidas
entre los 50 – 70 años, con un pico entre la
séptima y octava década de la vida y en relación
al sexo, es ligeramente más frecuente en los
varones que en las mujeres
10
.
En los últimos años el avance de la tecnología ha
permitido un estudio más amplio genoma lo que
proporciona una nueva visión de la comprensión
molecular de tumores, identificando así posibles
biomarcadores para uso clínico. Además,
considerando el limitado beneficio de la
quimioterapia convencional en el manejo de
tumores irresecables o metastásico en este
contexto, la identificación de biomarcadores
específicos ayudará a guiar las terapias
emergentes dirigidas a moléculas y la medicina
personalizada.
La terapia dirigida tiene como objetivo mejorar
la eficacia terapéutica, especialmente en aquellos
pacientes refractarios a quimioterapia
convencional en primera línea. Los fármacos que
se utilizan son diferentes a los de la
quimioterapia tradicional; Este tipo de
tratamiento actúa dirigiéndose a dianas o
proteínas específicas que se encuentran en
células cancerosas o en células relacionadas con
el desarrollo del cáncer, para ayudar a detenerlo
y evitar la propagación de la enfermedad.
Entrectinib es un potente inhibidor de las
tirosinas quinasas codificadas por el gen
NTRK1, ROS1 y ALK.
Los miembros de la familia de tirosinas quinasas
juegan un papel clave en el desarrollo y
diferenciación normal de las células, regulando
la supervivencia (o la prevención de la muerte
celular programada) y manteniendo la función de
células en todo el cuerpo. Las alteraciones de las
quinasas ocurren debido a mutaciones genéticas,
sobreexpresión, variantes de empalme y
reordenamientos de genes, y están asociados con
varios tipos de cáncer en humanos.
Finalmente, estas mutaciones dan como
resultado una quinasa constitutivamente activa
que proporciona la fuerza impulsora para la
transformación y progresión tumoral a través de
la transmisión de señales de crecimiento y
supervivencia
11-12
.
Objetivos
Determinar la frecuencia de las diferentes
alteraciones moleculares en tumores de vía biliar
y páncreas.
Estudiar si existe relación entre la mutación
hallada y la sobrevida de los pacientes.
Objetivos secundarios
Evaluar el factor pronóstico de las variables de
laboratorio al diagnóstico.
Materiales y métodos
Se trata de un estudio retrospectivo y descriptivo,
en el que se seleccionaron 110 pacientes con
diagnóstico de tumores de vías biliares o
pancreáticos, evaluados por el equipo de la
unidad de tumores digestivos del Hospital 12 de
Octubre en Madrid, España.
El punto de partida ha sido el estudio GO40782
(RXDX-101-02) abierto, multicéntrico, global,
en fase II que evaluaba la eficacia de Entrectinib
para el tratamiento de pacientes con tumores
sólidos localmente avanzados o metastásicos que
albergaran reordenamientos en los genes
NTRK1/2/3, ROS1 o ALK.
En todos los pacientes, tejido adicional (en el
momento de la progresión, si era clínicamente
factible y el paciente había dado su
consentimiento para la biopsia) se utilizó para
identificar otros reordenamientos o alteraciones
moleculares que pudieran predecir la actividad
de Entrectinib y conocer los posibles
mecanismos de resistencia.
El estado mutacional de los genes NTRK1 / 2/3,
ROS1 y ALK, entre otros, se controlaron en
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ácidos nucleicos aislados del plasma utilizando
secuenciación de próxima generación.
A partir de ello se ofreció a los pacientes
enrolarse para un estudio de secuenciación
genética con el objetivo de conocer el perfil
genético completo de estos tumores, así como si
presentaban algunas otras características
relevantes como IMS (inestabilidad
microsatelital) y conocer el TMB (tumor
mutational burden) de los mismos; se incluyeron
pacientes de otros hospitales que fueron referidos
a la institución para evaluar si podrían
considerarse candidatos a ensayos clínicos que se
encontraran disponibles según su patología.
Según la base de datos de pacientes que
accedieron a estudios de secuenciación genética,
realizamos una revisión de las historias clínicas
de aquellos que presentaron diagnóstico de
tumores biliopancreáticos evaluados entre
febrero 2019 hasta el mes de julio del 2020.
A partir del relevamiento de estas variables se
procede a confeccionar una base de datos en una
planilla de Excel para su posterior análisis.
Para cada paciente se recogieron las siguientes
variables entre otras: genero, edad al momento
del diagnóstico, estadio de la enfermedad según
el sistema de estadificación tumor, ganglio
linfático, metástasis (TNM), fecha del
diagnóstico de la enfermedad, origen de la
muestra tumoral (primario vs metástasis), terapia
oncológica aplicada y número de líneas de
tratamiento, inclusión en un ensayo clínico,
respuesta obtenida a los tratamientos aplicados,
valores de laboratorio al diagnóstico y fecha de
defunción o de última consulta.
Consideraciones éticas
El trabajo se condujo según las buenas prácticas
clínicas adheridos a los principios de enmienda
de la declaración de Helsinski y Buenas Prácticas
Clínicas y de acuerdo con la Ley de la Provincia
de Córdoba (Argentina) sobre Investigación en
seres humanos n° 9694/09. Se garantizó la
confidencialidad de la información según la Ley
Nacional de Protección de datos personales n°
25326/00.
Análisis estadístico
El análisis de los datos clínicos y demográficos
fue expresado como medias y desviación
estándar para variables continuas o como
frecuencias y porcentajes para variables
categóricas.
Se realiza la descripción de nuestra población
estudiada mediante tablas y graficas de
frecuencias y porcentajes.
Se utilizó el software R-Medic
13
. Se calcularon
media y desvío estándar para las variables
cuantitativas y porcentajes para las variables
categóricas.
Se aplicó test t o test de Mann-Whitney para la
comparación de dos grupos. Para análisis de
sobrevida, se calculó mediana y se aplicó Test de
Kaplan -Meier.
Los valores de p < 0,05 fueron considerados
significativos.
Resultados
La población en estudio estaba formada por 110
pacientes, 58 eran hombres y 52 mujeres, con una
media de edad de 61 años (rango 37-82 años). De
la totalidad de pacientes 64 tenían diagnóstico de
cáncer de páncreas, de ellos 35 (55%)
correspondían a tumores de la cabeza del
páncreas, 18 (28%) se localizaban en el cuerpo y
6 (9%) en la cola, de 5 (8%) pacientes no tuvimos
datos de la localización tumoral. De los 46
pacientes con diagnóstico de tumor de vías
biliares la distribución según localización era de
CCIH en 25 pacientes (54%), CCEH en 17
(37%), y vesícula biliar en 4 (9%).
Un total de 43 pacientes fueron diagnosticados
en estadio IV, de estos pacientes 33 eran tumores
de páncreas y 10 de vías biliares. Del total de
pacientes que realizaron tratamiento en etapa
avanzada: 29 (26%) recibieron 1 solo esquema,
24 (22%) pacientes realizaron 2 líneas de
tratamiento y 24 (22%) pacientes 3 líneas o más.
No hay datos de 18 pacientes que siguieron su
tratamiento en otras instituciones. 14 pacientes
fueron incluidos en estudios de ensayo de
primera línea y 17 fueron incluidos a la recaída
en ensayos de segunda línea de tratamiento.
El resto de los datos se resumen en la (Tabla 1)
Tabla 1. Características generales de los pacientes
incluidos en el estudio, cantidad de pacientes con
mutaciones de TMB y porcentaje de pacientes que
presentaban IMS.
(ref. SD: sin dato, NE: no estudiado.)
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Características de la población con
tumor de páncreas
Del total de pacientes solo cinco fueron elegibles
para realizar tratamiento neoadyuvante, en este
contexto el esquema más utilizado fue
gemcitabina – abraxane en 4 pacientes y
folfirinox (ácido folínico, fluorouracilo 5-FU,
clorhidrato de irinotecán y oxaliplatino) en 1
paciente.
Por otra parte 30 pacientes fueron operados de su
tumor primario y de estos 24 realizaron
adyuvancia, de los cuales 22 presento recaída de
la enfermedad y fueron asignados a terapia de
primera línea de tumores avanzados, los
esquemas de tratamiento más utilizados en este
escenario fueron folfirinox y gemcitabina-
abraxane.
Del total de pacientes ingresaron a primera línea
de tratamiento dentro de ensayos clínicos 9
pacientes.
Es interesante destacar que de los pacientes que
presentaron recaídas a primera línea, 14 de ellos
fueron asignados a ensayos clínicos y de los que
realizaron quimioterapia de segunda línea los
esquemas gemcitabina-abraxane, folfox (ácido
folínico en combinación con fluoruracilo y
oxaliplatino) y folfiri (fluoruracilo en
combinación con irinotecan) fueron los
tratamientos más elegidos.
La cantidad de líneas que realizaron los pacientes
fue variable, la mitad de los pacientes alcanzo a
realizar por lo menos 2 líneas de tratamiento.
Características de la población con
tumor de vías biliares
Treinta pacientes de este grupo recibieron como
primera intención de tratamiento una cirugía, de
estos pacientes solo 16 realizo adyuvancia; y del
total de pacientes operados 20 presento recaída
de la enfermedad dentro del primer año y fueron
asignados a terapia de primera línea en tumores
avanzados, el esquema de tratamiento más
utilizado fue platino con gemcitabina.
Del total de pacientes 5 realizaron ensayos
clínicos de primera línea.
De los que presentaron recaída a primera línea de
tratamiento ingresaron a ensayos clínicos de
segunda línea solo 3 pacientes y de los que se
sometieron a quimioterapia el esquema folfox
fue el más utilizado.
La cantidad de líneas que realizaron los pacientes
fue variable, el 50% de los pacientes realizo 2
líneas de tratamiento.
Clasificación molecular del cáncer de
biliopancreas
Actualmente gracias a las nuevas técnicas de
secuenciación se ha podido profundizar en el
conocimiento de la biología molecular de los
tumores, y de los trastornos genéticos
acompañantes que originan alteración del ciclo
celular, aumento de la supervivencia celular,
invasión y metástasis.
Del total de pacientes estudiados, 65 presentaron
mutación en el gen supresor de tumores TP53, 62
pacientes en el gen KRAS, 41 en el gen CDKN2
implicado en la regulación del ciclo celular, 17
mutaciones en SMAD4 y finalmente 12
pacientes tuvieron alguna alteración en el gen
que interviene en la regulación de la cromatina
ARID1A. (Figura 1)
De los pacientes evaluados ninguno presento
reordenamientos en los genes estudiados,
NTRK1/2/3, ROS1 o ALK, pasibles de recibir
tratamiento con la droga de prueba
ENTRECTINIB.
Figura 1. Representación en porcentaje de las
mutaciones más frecuentes en tumores de
biliopancreas
Clasificación molecular de cáncer de
vías biliares
En las muestras correspondientes a tumores de
vía biliar intrahepática, la alteración molecular
más frecuentemente fue la mutación ARID1A (7
de 17 pacientes, lo que representa
aproximadamente un 40%), con la existencia de
un paciente con la misma mutación en tumores
de vía biliar extrahepático y ninguno en tumores
de vesícula biliar. Las isoformas fueron variadas
sin predominancia de alguna en particular, otras
alteraciones relevantes en este grupo fueron
TP53 que se encontró alterado en 5 pacientes,
luego FGFR en 4 pacientes y finalmente IDH en
3 de ellos.
En las muestras de tumores de vías biliares
extrahepáticas la alteración molecular más
frecuente fue la mutación de TP53 en 10
pacientes, representando un 40% del total de
pacientes, luego KRAS en segundo lugar
encontrada en 8 pacientes con una
predominancia importante respecto a CCIH
donde solo 1 paciente tenía un KRAS mutado.
Hubo 7 pacientes con alteración de genes
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implicados en la regulación del ciclo celular
(5CDKN2A y 2 CDKN2B).
En genes relacionados con la reparación del
ADN hubo 2 pacientes con BRCA mutado y 1
paciente con alteración ATM.
En las muestras de VB, la alteración molecular
más frecuentemente observada fue la mutación
TP53 en 3 pacientes y en segundo lugar FGFR
que afectaba a 2 pacientes de los 4 que pudimos
reclutar con este tumor (Tabla 2).
Tabla 2. Alteraciones moleculares halladas en
tumores de vía biliar según localización del tumor.
El análisis genómico muestra alteraciones
especificas en cada localización tumoral.
Clasificación molecular de cáncer de
páncreas
La evaluación de los tumores de páncreas revelo
que la alteración más frecuente es la mutación
KRAS , que se mostró alterada en 53 pacientes
de 64 estudiados , (83%), las isoformas más
frecuentes fueron G12D en 25 pacientes, G12R
en 11 y G12V en 10 muestras; luego se
encontraron otras mutaciones que se describen a
continuación en orden de frecuencia: mutación
TP53 en 45 pacientes , CDKN2A alterado en 25
pacientes, 18 mutados y 7 los; SMAD se
encontró alterado en 11 pacientes sin importancia
significativa de la localización del tumor ,
CDKN2B en 7 pacientes, ARID1A se encontró
mutado en 4 pacientes con la misma
predominancia de la mutación ERBB2, y
finalmente MUTYH en 3 pacientes con tumores
localizados en la cabeza del páncreas. (Tabla 3).
Tabla 3. Alteraciones moleculares halladas en
tumores de páncreas.
Resultados de sobrevida
La supervivencia global (SG) fue de 30 meses
para todos los pacientes. La mediana fue de 25
meses para los pacientes con tumores de
páncreas y de 34 meses para los tumores de vías
biliares. No se obtuvieron datos de sobrevida de
8 pacientes.
La supervivencia del periodo metastásico fue de
20 meses para todos los pacientes, 14 meses para
pacientes con tumores de páncreas y 25 meses
para colangiocarcinoma.
La sobrevida libre de progresión (SLP) a la
primera línea de quimioterapia fue de 4 meses
para todos los pacientes.
En tumores de vías biliares la SG en función de
la localización anatómica fue la siguiente: 25
meses en el grupo de CCIH, 34 meses en el grupo
de pacientes con CCEH. La SG en relación con
las mutaciones halladas no fue estadísticamente
significativa para los tumores de vías biliares.
En tumores de Páncreas se obtuvieron datos de
sobrevida de los pacientes en relación con
mutaciones de KRAS y TP53 que fueron las más
frecuentes, teníamos datos de 50 pacientes con
kras mutado entre los cuales hubo 22 pacientes
fallecidos (44%), con una mediana de sobrevida
de 25 meses. Entre los pacientes que no
presentaban esta mutación solo el 28% había
fallecido al informar los resultados de nuestro
trabajo. (Figura 2)
Figura 2. Sobrevida de pacientes con KRAS mutado
en tumores de páncreas
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Respecto a los datos de sobrevida de pacientes
con cáncer de páncreas y mutación de tp53
teníamos datos de 42 pacientes, exactamente el
50% de los pacientes mutados había fallecido,
con una mediana de sobrevida de 23 meses;
mientras que entre los 14 pacientes que no
presentaron la mutación solo hubo 2 exitus
(14%) durante un seguimiento de 30 meses.
(Figura 3)
Figura 3. Gráfico de sobrevida de los pacientes con
mutaciones de TP53 en tumores de páncreas.
Se analizó también el comportamiento de la
población que presento mutación ARID1A en
tumores de páncreas, donde obtuvimos 25
pacientes que tenían la mutación y de los cuales,
11 fallecieron, que corresponderían a un 44% con
una mediana de sobrevida de 23 meses, sin
diferencia significativa con los pacientes que no
presentaron esta alteración genética de los cuales
el 40% presento exitus con una mediana de
sobrevida de 25 meses.
Relación entre valores de laboratorio al
diagnóstico y su utilización como
factores pronósticos
Se analizaron valores de hemoglobina,
neutrófilos, linfocitos, LDH, FAL, albumina y
bilirrubina, también se incorporó a estos datos los
valores de marcador tumoral CA
19.9 que tenían los pacientes al diagnóstico y se
investigó si estas variables se relacionaban o no
con la sobrevida.
Respecto a los resultados que se obtuvieron
pudimos observar que en tumores de páncreas
cuando los pacientes tenían una hemoglobina
menor a 12 g/dl al diagnóstico presentaron una
sobrevida menor que aquellos que tenían
hemoglobina dentro de valores normales. El
valor de p 0.01. (Figura 4)
Figura 4. Curva de supervivencia en relación a la
hemoglobina
Otro hallazgo interesante fue relacionado con los
valores de albumina en la cual se analizó la
sobrevida de aquellos que se encontraban dentro
del rango normal entre 3.4 a 5.4 g/dL o por
debajo de estos valores, y se encontró una
diferencia significativa respecto a la sobrevida de
ambos grupos, aquellos que tenían valores por
debajo de lo normal habían fallecido el 100% al
momento del análisis, con un valor de p
significativo de 0.04. (Figura 5)
Figura 5. Curva de supervivencia en relación a la
albumina.
Valores de laboratorio y sobrevida en
tumores de vías biliares
En el análisis de sobrevida de tumores de vías
biliares en relación con parámetros de laboratorio
al diagnóstico de la enfermedad, no se alcanzó la
mediana de sobrevida de los pacientes al realizar
el análisis final de este trabajo, por lo que en este
estudio no podemos concluir si estas variables
tendrían implicancias significativas en la
sobrevida.
Descripción de la población que
participo en ensayos clínicos
Del total de pacientes 31 participo en ensayos
clínicos para tratamiento de su enfermedad, 8 de
los pacientes que presentaban diagnóstico de
tumores de vía biliar y 23 en ensayos para
pacientes con tumores de páncreas.
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Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.
Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo:
methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar| ARTICULO ORIGINAL Rev. Methodo 2023;8(2):71-85.
En referencia a los pacientes con tumor de vías
biliares, se estudia principalmente la asociación
de quimioterapia con inhibidores de TKI o
anticuerpos monoclonales.
En pacientes con tumores de páncreas, en
primera línea existen múltiples trabajos en curso,
que estudian terapias dirigidas a claudinas,
STAT 3, mesotelinas como así también se
encuentran en curso estudios con inhibidores de
ciclinas en combinación con quimioterapia; en
segunda línea los estudios se dirigían a la
utilización de anticuerpos monoclonales
asociados o no con quimioterapia.
Estrategias terapéuticas dirigidas contra
alteraciones moleculares especificas
Diferentes estudios han investigado la
combinación de diferentes agentes
quimioterápicos con terapias moleculares, pero
lamentablemente gran parte de estos ensayos no
han sido exitoso, sin embargo, gracias a un
conocimiento más profundo de las vías de
señalización involucradas en los tumores de
biliopancreas, en el momento actual están en
desarrollo nuevos fármacos dirigidos con
resultados prometedores.
Discusión
El paradigma para el manejo del cáncer de
páncreas metastásico no ha cambiado en las
últimas décadas y la quimioterapia citotóxica
sigue siendo el pilar del tratamiento. A pesar del
hecho de que la medicina de precisión representa
un cambio potencial en la forma en que se tratan
los cánceres, su uso está limitado en el cáncer de
páncreas y vías biliares por la baja frecuencia de
objetivos accionables asociados a este tipo de
tumores.
Hace más de dos décadas, la gemcitabina fue
aprobado como terapia estándar para el cáncer de
páncreas metastásico, con una mejor
supervivencia general y beneficio clínico
(control del dolor local y un perfil de seguridad
favorable) en comparación con el 5-FU
14
. Es a
partir de 2011, cuando el panorama del
tratamiento cambió basado en el ensayo
ACCORD 11 en el que FOLFIRINOX fue
superior a gemcitabina sola (tasa de respuesta,
31,6% frente a 9,4%; mediana de supervivencia,
11,1 frente a 6,8 meses; tasa de supervivencia a
1 año, 48,4% vs 20,6%), aunque a expensas de
una mayor toxicidad
15
.
Luego un ensayo de fase III llamado MPACT
evaluó paclitaxel unido a albúmina
(Nabpaclitaxel) más gemcitabina frente a
gemcitabina en el adenocarcinoma metastásico
de páncreas, se publicó en 2013 y demostró un
beneficio de SG para la combinación, con una
mejora significativa en la mediana de SG de 6,7
a 8,5 meses y en la tasa de respuesta del 7% al
23%
16
.
La mediana de SG para pacientes con cáncer de
páncreas metastásico se ha mantenido en
aproximadamente 1 año durante la última
década, a pesar de todos los avances científicos
que se han producido con los agentes
citotóxicos
17
.
Varios ensayos han evaluado la monoterapia
como tratamiento de segunda línea y han
demostrado un aumento de la SG
18-19
. La
combinación de LV, 5-FU y oxaliplatino
(FOLFOX) o de LV, 5-FU e irinotecan
(FOLFIRI) se utiliza comúnmente para el
rescate
20
. Sin embargo, los datos de alta calidad
para respaldar el uso de regímenes terapéuticos
estándar en el entorno de segunda línea fueron
limitados hasta la reciente aprobación del
irinotecán nanoliposomal (nal-IRI). En el estudio
de fase III NAPOLI 1 la mediana del beneficio
de SG fue de 6,1 meses para la combinación de
nal-IRI y 5-FU / LV en comparación con 4,2
meses para el grupo de control de 5-FU / LV, con
un índice de riesgo de 0,68 que se tradujo en una
reducción del 32% en el riesgo de mortalidad
21
.
En tumores biliares la quimioterapia estándar
continúa siendo el tratamiento principal en el
escenario metastásico. El avance terapéutico más
notable en este contexto fue la publicación de
Valle et al
22
del ensayo clínico de fase III en el
que se compara cisplatino y gemcitabina con
gemcitabina monoterapia, dicho estudio
demostró una SG de 11,7 meses vs 8,1 meses en
monoterapia, con un HR de 0,64. La mediana de
SLP fue superior en el brazo de la combinación
8,0 meses vs 5,0 meses.
Las necesidades clínicas actuales en este
contexto se centran en la búsqueda de nuevas
herramientas para un diagnóstico precoz y
adecuado, así como novedosas opciones
terapéuticas basadas en los mecanismos
moleculares subyacentes de la tumorigénesis
Si analizamos la situación en tumores de
páncreas, se ha demostrado en varios estudios,
una frecuencia de mutaciones de K-ras que ronda
entre el 75-95% de los tumores en los trabajos
publicados
23-24
, lo que con lleva una activación
por «aumento de función» con efectos
carcinógenos; además es el tumor humano que
presenta con mayor frecuencia una mutación de
este gen
25,26
.
Tada M. en un antiguo estudio del año 1990
encontró que mutaciones del gen Ras estaban
presentes en el 100% de los adenocarcinomas de
páncreas estudiados por PCR para descubrir
78
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frecuencia de mutaciones de este gen. Las
mutaciones se encontraron en todos en el codón
12 del gen K-ras
27
con resultados similares a dos
estudios previos
28,29
.
Ohashi et al
30
identificaron mutaciones de K-ras
en el 67% de los colangiocarcinomas
extrahepáticos, siendo más prevalentes en esta
localización que en otras áreas de la vía biliar tal
como se mencionó anteriormente.
En un estudio europeo realizado en el año 2000
las mutaciones de K-ras estuvieron presentes en
el (33%) de las muestras de colangiocarcinoma y
fueron significativamente más frecuentes en
mujeres
31
.
Rashid et al
32
, describen que las mutaciones de k-
ras influyen en los datos de supervivencia, pues
la media de supervivencia de pacientes con
carcinoma de vías biliares y mutación del gen del
K‐ ras fue de 3,0+/‐ 2,2 meses; mientras que en
los pacientes que no tenían presente esa mutación
la supervivencia fue de15,5+/‐ 12,5 meses con
fuerte significación estadística.
Si nos referimos al gen p53, hoy sabemos que
cerca del 75% de los tumores de páncreas
presentan algún tipo de inactivación estructural
y/o funcional del mismo y así lo demuestran
varios estudios
33-36
.
La sobreexpresión de p53 ha estado presente
entre el 19% y el 66% de los casos notificados de
colangiocarcinoma
37-39
. En un estudio llevado a
cabo en Japón y Tailandia, la incidencia de
mutaciones de p53 fue similar en los dos grupos
de CC (33% y 35%, respectivamente)
40
. Por otro
lado, está asociado con una menor supervivencia
con independencia de otros factores clínico-
patológicos en el cáncer de vías biliares
41,42
.
Aparentemente el sitio del tumor puede
desempeñar un papel en la incidencia de
sobreexpresión de p53, siendo menor en tumores
intrahepáticos y mayor en cánceres de vías
biliares distales
43
.
En un estudio realizado en Estados Unidos en el
año 2018, se detectó acumulación de proteína
p53 en (50%) de los colangiocarcinomas
estudiados. La supervivencia global en los
pacientes que presentaron mutaciones de p53
tuvieron una mediana de 9 meses, en contraste
con pacientes que no presentaban esta mutación
y en quienes la SG fue de 29 meses; mientras que
en los pacientes que presentaron alteración de k-
ras fue de 5 vs 24 meses para pacientes con K-ras
wild type
44
.
Diamantis et al
45
reportaron en
colangiocarcinomas una mediana de
supervivencia de 26 meses en pacientes con
tumores negativos para p53, versus sólo 5 meses
en pacientes con tumores positivos para p53
46
.
Sin embargo, otros investigadores no han
demostrado relación entre la expresión de p53 y
la supervivencia en este tipo d tumores
47
.
Respecto a BRAF en la bibliografía se
encontraron hasta en un 22% de
colangiocarcinomas, en contraste con nuestro
trabajo en que solo fue hallado en 1 paciente, de
todas formas, en estudios previos no pudo
observarse una correlación entre esta mutación y
el pronóstico de los pacientes
48
Tanto los tumores de vías biliares como
pancreáticos comparten alteraciones genéticas en
los genes implicados en la regulación del ciclo
celular (CDKN2A) y en la remodelación de la
cromatina (ARID1A)
49
.
El colangiocarcinoma intrahepático de forma
característica presenta translocaciones en
FGFR
50
, mutaciones en IDH 1-2
51
; Mientras que
los colangiocarcinomas extrahepáticos se
caracterizan por una mayor frecuencia de
mutaciones previamente mencionadas como lo
son K-ras y p53.
Las mutaciones en los genes de la isocitrato
deshidrogenasa (IDH 1-2) están descritas con
mayor frecuencia en los colangiocarcinomas
intrahepáticos (entre 10- 45% de los casos) y más
raramente en extrahepático y de vesícula biliar
52
.
Se ha observado que las mutaciones en IDH son
mutuamente excluyentes con las de K-ras
53
.
En un estudio realizado en Barcelona la
alteración molecular más frecuentemente
observada en colangiocarcinomas Intrahepáticos
fue de IDH, en 21,8% de los pacientes, siendo
estadísticamente significativa; Otro hallazgo del
mismo estudio fue la alteración FGFR en el 6%
de los pacientes y mutaciones de ARID1A en el
4%.
Estos autores encontraron en las muestras de
colangiocarcinomas extrahepáticos que las
alteraciones más frecuentes ocurrieron en K-ras,
coincidiendo con el resto de la bibliografía
estudiada, y en las muestras de vesícula biliar la
alteración más frecuente fue HER 2 en el 16% de
los pacientes con significancia estadística,
La vía FGFR está implicada en varios procesos
celulares claves tales como la proliferación
celular, supervivencia, migración y
angiogénesis
54,55
. Las alteraciones genéticas de
esta vía pueden iniciar tumorigénesis. El
hepatocarcinoma está relacionado con la
sobreexpresión de FGFR4
56,57
. En el
colangiocarcinoma intrahepático se han
observado entre 13-14% de alteraciones de este
gen
58
, siendo más comunes en mujeres,
relacionado con una mejor supervivencia libre de
enfermedad y supervivencia global
59
.
Respecto a genes modificadores de la cromatina,
Jiao et al
60
, llevaron a cabo la secuenciación del
exoma en 32 casos de colangiocarcinomas
79
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Intrahepáticos y describieron por primera vez
mutaciones ARID1A en el 14 % de las muestras.
El gen CDKN2A presenta verdadera
importancia, ya que codifica p16 (supresor de
tumores bien conocido debido a su papel en la
progresión a través del punto de control del ciclo
celular G1
61
. evitando la fosforilación de la
proteína del retinoblastoma, que produce una
inhibición aguas abajo del factor de transcripción
E2F) y además tiene efectos reguladores
negativos sobre el crecimiento, ya que sirve para
estabilizar p53 que al ser activado interactúa con
varios objetivos aguas abajo que pueden detener
las quinasas dependientes de ciclina en los
puntos de control G1 y G2, así como iniciar la
apoptosis.
Fueron Lynch y Krush quienes lo observaron por
primera vez en 1968, y quienes describieron que
la incidencia de cáncer de páncreas aumenta en
muchas familias afectadas por síndromes de
melanoma hereditario. En los análisis genéticos
de estas familias, del 20 al 40% de la
susceptibilidad aumentada al melanoma
hereditaria se puede relacionar con mutaciones
del gen CDKN2A (p16 / Ink4) ubicado en el
cromosoma 9p21
62-65
.
Se ha informado que la expresión de CDKN2A
es aberrante en ~ 95% de los adenocarcinomas
pancreáticos, y aproximadamente el 15% de
ellos
66
y el 24,6% en otro estudio
67
se atribuyeron
a hipermetilación del promotor. El gen CDKN2A
está metilado de forma anormal en el 27% de las
líneas celulares de cáncer de páncreas
68
. Además,
la mutación de CDKN2A ocurrió el 11,8% de las
veces en pacientes con cáncer de páncreas
hereditario
69
.
Muchos estudios han demostrado que la deleción
o mutación de SMAD4 es un factor pronóstico
negativo para tumores pancreáticos
70
.
Las mutaciones de TP53 y la pérdida de SMAD4
ocurren principalmente en tumores agresivos y
pueden ser marcadores de alto potencial
metastásico
71,72
.
Tanto las deleciones como las mutaciones de
SMAD4 contribuyen a la inactivación del mismo
y el papel de SMAD4 en la progresión del cáncer
solo se ha informado parcialmente
73,74
. Algunos
investigadores han informado que la deleción de
SMAD4 es más común en tumores tempranos o
resecables
75
.
En una revisión sistemática llevada a cabo en el
año 2020 que evaluaba el valor pronóstico de las
mutaciones conductoras en K-ras, CDKN2A /
P16, TP53 y SMAD4 en cáncer de páncreas, se
demostró que todos estos genes alterados
tuvieron una supervivencia global más pobre,
excepto en el grupo con afectación de CDKN2A;
lo cual respalda el uso de mutaciones impulsoras
en P53, SMAD4 y genes K-ras como marcadores
de pronóstico del cáncer de páncreas
76
.
En los seres humanos se han identificado varios
genes (MLH1, MSH2, PMS1, MMS2, etc.)
cuyos productos proteicos actúan de manera
coordinada y secuencial en la reparación del
ADN “desparejado”. El hallazgo de una elevada
inestabilidad de microsatélites (IMS) es una
posibilidad técnica que permite demostrar la
existencia de eventos mutacionales en los genes
reparadores de ADN. Por el momento son muy
escasos los estudios genéticos más exhaustivos al
respecto, aunque se sospecha la perdida de
expresión de la proteína MLH1 en algunos
casos
77-81
.
En un estudio realizado en Madrid existió
correlación estadísticamente significativa (p=
0.039) entre los niveles de hemoglobina al
diagnóstico y la supervivencia global. Al
establecer un punto de corte en 12 g/dl, la
supervivencia global fue significativamente
menor en pacientes con valores de hemoglobina
menores a ese parámetro (p = 0.0006).
Igualmente se observó una tendencia a la
relación entre bajos niveles séricos de albúmina
y una menor supervivencia (p = 0.069), con
coeficiente de correlación de 0.452. Con un
punto de corte en 2.8 g/dl (límite inferior del
intervalo de normalidad en nuestro laboratorio),
la supervivencia global fue significativamente
menor en pacientes con albúmina inferior a ese
nivel (p = 0.021)
82
.
En la literatura pudimos encontrar algunos otros
trabajos que adjudican asociación entre los
niveles de hemoglobina al diagnóstico y la
supervivencia global y libre de enfermedad en el
cáncer de páncreas
83
.
Respecto a los valores de LDH y su relación con
la sobrevida de los pacientes, un trabajo realizado
en Italia en el año 2016 mostró una mejora
estadísticamente significativa de SLP y DCR en
pacientes con niveles bajos séricos de LDH
pretratamiento en comparación con pacientes
con niveles elevados de LDH antes del
tratamiento
84
. Esto no pudo ser demostrado en
nuestro trabajo.
Conclusión
El diagnóstico temprano es imperativo para
mejorar los resultados del paciente. Los avances
recientes han aclarado las características
genéticas y moleculares de tumores
biliopancreáticos y ofrecen el potencial para el
diagnóstico de base molecular de los mismos.
Sin embargo, la aplicabilidad clínica de la
mayoría de los marcadores existentes es limitado
debido a una falta de sensibilidad y especificidad
80
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adecuadas; se requieren adicionales para validar
y confirmar la utilidad clínica de algunos
marcadores prometedores.
Aunque existen investigaciones recientes sobre
biomarcadores de pronóstico para tumores
biliares y pancreáticos lo cual es alentador,
estudios futuros tienen la necesidad de seguir
centrándose en una mejor comprensión de la
patogénesis molecular de estos tumores con la
esperanza de identificar nuevos biomarcadores
con mayor precisión que puedan ser utilizados en
la práctica diaria.
La identificación de factores pronóstico en el
cáncer de páncreas, fundamentalmente los que
pueden ser determinados de forma preoperatoria,
pueden dar información sobre el curso de la
enfermedad y ayudar a elegir el tratamiento más
apropiado para cada enfermo de forma
individualizada, lo que resulta de gran
importancia en este tipo de patologías, donde el
pronóstico es malo a pesar de la intención de un
tratamiento quirúrgico curativo, que por su parte
está agravado con elevadas tasas de morbilidad y
mortalidad.
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