Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.
Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo:
methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar |ARTICULO ORIGINAL Rev. Methodo 2022;7(4):329-338.
ARTICULO DE REVISION Rev. Methodo 2022;7(4):329-338
https://doi.org/10.22529/me.2022.7(4)08
Recibido 27 Jun. 2022 | Aceptado 11 Ago. 2022 |Publicado 14 Oct. 2022
Cáncer de pulmón y arsénico
Lung cancer and arsenic
Daniel Lerda
1,2
, Pablo Gargantini
1,2
1. Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Católica de Córdoba.
2. Servicio de Biología Molecular, Clínica Universitaria Reina Fabiola.
Correspondencia: Daniel Lerda. email: daniellerda@curf.ucc.edu.ar.
Resumen
INTRODUCCIÓN: Esta revisión surge partir del primer estudio citogenético, realizado en Marcos Juárez
(Provincia de Córdoba, Argentina), en donde la población había estado bebiendo agua que contenía más de
0,13 mg/l (0,13 ppm) de arsénico. En este trabajo llamó la atención la relación entre el cáncer de pulmón y
el contenido de arsénico en el agua de consumo, debido a que las causas de muerte de esta población entre
los años 1970-1988 mostraron un significativo aumento, siendo este hallazgo similar a otras investigaciones
posteriores sobre el tema. La literatura revisada muestra que la exposición al arsénico ejerce efectos
deletéreos para la salud, principalmente a través de la inducción de estrés oxidativo, alteraciones en la
metilación del ADN, modificación de histonas y expresión de mi ARN; por lo que sería interesante
determinar la presencia y consecuencia de estas alteraciones en las poblaciones afectadas por la
contaminación del agua con arsénico, sin perder de vista otros agentes ambientales. Comprender como
actúa y la promoción de la carcinogénesis relacionada con los procesos de biotransformación del arsénico
sería importante para la detección y tratamiento en las personas afectadas.
Palabras claves: Arsénico, pulmón, cáncer, agua, contaminación, exposición.
Abstract
INTRODUCTION: This review arises from the first cytogenetic study, carried out in Marcos Juárez
(Córdoba Province, Argentina), where the population had been drinking water containing more than 0.13
mg/l (0.13 ppm) of arsenic. In this work he called the attention to the relationship between lung cancer and
the arsenic content in drinking water consumption, because the causes of death of this population between
the years 1970-1988, showed a significant increase in lung cancer, this finding is similar to much research
on the subject. The literature reviewed shows that exposure to arsenic exerts deleterious effects on health
mainly through the induction of oxidative stress, alterations in DNA methylation, histone modification and
miRNA expression and it would be interesting to determine the presence and consequence of these
alterations in the populations affected by arsenic contamination of water without lose sight of other
environmental agents. Understand how it acts and the promotion of carcinogenesis related to arsenic
biotransformation processes would be important for detection and treatment in affected people.
Keywords: Arsenic, lung, cancer, water, pollution, exposed.
329
Lerda D., Gargantini P. Cancer de pulmon y arsenico
Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.
Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo:
methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar |ARTICULO ORIGINAL Rev. Methodo 2022;7(4):329-338.
Introducción
El arsénico es omnipresente, se encuentra en la
atmósfera, suelos, rocas, agua, y organismos, y
es el vigésimo elemento más abundante en la
corteza terrestre y el decimoquinto en el agua de
mar
1
. La masa total estimada de As en la corteza
terrestre es de 4,01 × 10
16
kg, con un promedio de
6 mg.kg
−12,3
. La liberación natural estimada de
As de la litosfera por exhalaciones y erupciones
volcánicas terrestres es de 1.715 × 10
7
kg. año
−1
,
agregado a 4,87 × 10
6
kg. año
−1
del vulcanismo
submarino
3
.El arsénico puede ocurrir
naturalmente en todos los compartimentos
ambientales
4
, con presencia en >245 minerales
5
.
Solo una pequeña parte de As que se encuentra
en la naturaleza está en su forma elemental,
mientras que inorgánico, como generalmente se
lo encuentra, está combinado con otros
elementos como el oxígeno, azufre y cloro
6,7
. Los
depósitos de hierro, plata, plomo, cobre, níquel,
antimonio y cobalto contienen minerales de As
de forma abundante
8
. La arsenopirita (FeAsS) es
el mineral más común que contiene As, seguido
de loropigmento (As2S
3
), rejalgar (As
4
S
4
) y
loellingita (FeAs
2
)
8
. En contraparte, la presencia
de As en forma volátil es generalmente de baja
ocurrencia en el medioambiente.
El arsénico es uno de los metales tóxicos más
conocidos en el medio ambiente y se lo considera
carcinógeno humano del grupo I para los seres
humanos
9
. La contaminación de las aguas
subterráneas con arsénico ha sido informada en
diferentes partes del mundo, como Taiwán,
México, Chile, Argentina, Tailandia, Estados
Unidos, Canadá, Hungría, Japón, Bangladesh e
India.
El arsénico, está ampliamente distribuido en la
naturaleza, encontrándose en alimentos,
partículas del suelo y aire, ya sea por causas
naturales o como un subproducto de las
actividades humanas
10
.Las causas naturales
incluyen: erosión del suelo, rocas superficiales y
áreas volcánicas formadas durante el período
pre-andino, pre-rocoso de las montañas (desde el
sur al norte de América), un hecho que explica
por qué se ha detectado el mismo problema
relacionado con As en Argentina, Chile
(Antofagasta)
11
yEEUU (Oregón y Alaska)
12,13
.
Las fuentes producto de la actividad humana
incluyen básicamente efluentes de plantas de
fabricación de compuestos y fundiciones de
metales no ferrosos, además muchos de los
compuestos de arsénico se utilizan en la
fabricación de productos para aplicaciones
agrícolas como insecticidas, herbicidas,
fungicidas, alguicidas, conservantes de madera,
colorantes y hasta medicamentos para tratar
teniasis en ovejas y ganado. Cabe señalar que
esta última fuente de Ases bastante importante en
algunos países y los seres humanos están
inevitablemente expuestos al mismo. Distintos
estudios epidemiológicos confirmaron que la
exposición al arsénico y sus compuestos pueden
provocar efectos adversos en la salud humana.
Desde hace tiempo se ha documentado una
correlación positiva entre exposición a
concentraciones altas de As en agua y cáncer o
enfermedades de la piel
14-16
. La primera
observación de la relación entre As y cáncer de
piel fue por John Ayrton Paris, en Cornualles,
Inglaterra (1820)
17
. En Argentina, las primeras
observaciones las realizaron Goyenechea y
Pusso entre 1917 y 1918
18-20
. La ingestión del
arsénico en los alimentos y el agua, puede
provocar no solo alteraciones en la piel,
problemas respiratorios, tumores hepáticos y
vesicales, así como diabetes, enfermedades
cardiovasculares y neurológicos
21
. Sin embargo,
los compuestos de arsénico se han utilizado
durante mucho tiempo en el tratamiento de la
sífilis, disentería amebiana y tripanosomiasis
22
.
Drogas arsenicales todavía se utilizan en el
tratamiento de ciertas enfermedades tropicales
como la enfermedad del sueño y la disentería
amebiana en África. En veterinaria se utilizan
medicamentos arsenicales para tratar
enfermedades parasitarias, incluida la filariasis.
Además, el trióxido de arsénico que se utiliza en
medicina humana está indicado en adultos para
la inducción de la remisión y consolidación de la
leucemia promielocítica aguda (LPA) de riesgo
bajo a intermedio y la LPA
recidivante/refractaria. No se ha establecido la
seguridad y eficacia del trióxido de arsénico en
niños menores o igual a 17 años y no se disponen
de datos en pacientes pediátricos menores a 5
años. Basados en la revisión de 82 artículos,
McClintock y colaboradores
23
informaron sobre
la exposición al As y los efectos relacionados con
la salud de la población de América Latina,
incluida la llanura Chaco-Pampeana, con 82 %
de muestras que excedían el estándar de la OMS
para el agua potable de 10 µg.L
−124
. En
consecuencia, los pueblos de América Latina han
estado expuestos a concentraciones de As de
hasta > 2000 µg.L
−1
, que es 200 veces más alto
que el valor guía de la OMS
25
para agua de
bebida. Este trabajo de revisión mostró un
vínculo crítico entre los altos niveles de
exposición crónica al As y los efectos adversos
para la salud, incluidos diferentes tipos de
cáncer, problemas reproductivos y cognitivos en
los niños. Algunos estudios mostraron que los
polimorfismos genéticos podrían influir en la
susceptibilidad a las enfermedades a través de su
modulación del metabolismo del As con
participación de la metiltransferasa del As
330
Lerda D., Gargantini P. Cáncer de pulmón y arsénico
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(AS3MT), glutatión S-transferasa (GST) y genes
del metabolismo de un carbono
23
.
Recientemente Bundschuh y colaboradores
26
realizaron una extensa revisión de la presencia de
este contaminante en agua superficial y
subterránea en países de Latinoamérica,
sugiriendo que tanto las fuentes de agua potable
como de riego contienen niveles de As que
afectan a un gran número de personas,
especialmente en áreas sin sistemas centrales de
suministro de agua. De los trabajos incluidos en
la presente revisión, Trejo-Acevedo y
colaboradores
27
midieron As en orina de niños en
edad escolar (6-12 años) que vivían en regiones
con gran actividad industrial, agrícola,
producción de ladrillos y de eliminación de
residuos, obteniendo un alto porcentaje con una
concentración urinaria de As mayor a 50 µg/g
creatinina. Del Razo, y colaboradores
28
, además
de cuantificar As y sus metabolitos de excreción
en orina de población adulta, determinaron As en
agua de bebida y parámetros bioquímicos
relacionados con el diagnóstico de diabetes.
Interesantemente estos autores describieron una
asociación entre la exposición a As y el
desarrollo de diabetes. En nuestra región a partir
del primer estudio citogenético realizado en
Marcos Juárez, Provincia de Córdoba
20
- ciudad
donde fueron detectados los primeros casos de
arsenicismo crónico
29
- llamó la atención del
autor su relación con el cáncer de pulmón. Según
datos aportados por el Ministerio de Salud
Pública de Córdoba
30
sobre las causas de muerte
de la población de Marcos Juárez entre 1970-
1988, mostraron un significativo aumento de
muertes por cáncer de pulmón cuyos resultados
insinuarían que podría deberse al contenido de
arsénico en agua ingerido por la población en
estudio. Este hallazgo lo asocia como
responsable de la generación de alteraciones
genéticas y epigenéticas en el cáncer de pulmón,
aún con una exposición crónica en niveles por
debajo del umbral actualmente aceptado de 10
µg.L
-131
. El pulmón, como así también la vejiga,
el hígado y los riñones, son otros tejidos blanco
principales de la carcinogénesis por arsénico
31,32
.
El cáncer de pulmón es de hecho la principal
causa de muerte tras la ingestión crónica de
arsénico, y este metaloide se considera un factor
de riesgo para cáncer de pulmón en no
fumadores
31,33-35
. Además, la exposición al
arsénico contribuye sinérgicamente con otros
factores de riesgo como el humo de tabaco y
antecedentes de enfermedad pulmonar
36,37
. El
subtipo histológico más frecuentemente
observado en los tumores de pulmón inducidos
por el arsénico son los carcinomas de células
escamosas (SqCC) y carcinomas de células
pequeñas (SCC), que son inusuales en tumores
que surgen en no fumadores
36,38-41
. Los SqCC
asociados con la exposición al arsénico exhiben
patrones únicos de alteraciones genómicas, lo
que aumenta la posibilidad de vías
oncogénicas
41
.
Toxicidad
La mayor parte de la toxicidad del arsénico
resulta de su capacidad para interactuar con
grupos sulfhidrilo de proteínas y para sustituir el
fósforo en una variedad de reacciones
bioquímicas
42
. El arsénico in vitro reacciona con
grupos sulfhidrilos de proteínas para inactivar
enzimas, como la dihidrolipoildeshidrogenasa
(DLD) y tiolasas, lo que produce una inhibición
en la oxidación del piruvato y la betaoxidación
de ácidos grasos
43
.La toxicidad del As depende
de su especiación en el siguiente orden: [As(III)]
> [As(V)] >órgano arsenical (que contiene algún
enlace químico entre átomos de arsénico y
carbono)
44
. Además, su toxicidad varía
ampliamente con su estado de oxidación.
El arsénico comúnmente existe en formas
inorgánicas y orgánicas, como trivalente
[As(III)] y pentavalente [As(V)]. Sin embargo, la
especie [As(III)], incluidos los compuestos
metilados - monometilarsónico (MMA) y
dimetilarsínico (DMA) - son más tóxicos que las
especies [As(V)]. Esto último se debe a que los
compuestos metilados [As(III)] son más
reactivos con las biomoléculas tisulares que sus
contrapartes [As(V)]
45
(Figura. 1).
Figura 1. Vía de metabolización del arsénico.
Adaptado de “Apata, M., Pfeifer, S.P. Heredity 124,
253–262 (2020)”.
Según la OMS (2001), las especies inorgánicas
son generalmente más tóxicas que las orgánicas.
Además, el arsenito [As(III)] es 10 veces más
tóxico que el arseniato [As(V)], y 70 veces más
331
Lerda D., Gargantini P. Cáncer de pulmón y arsénico
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tóxico que las especies metiladas (MMA y
DMA). Mientras que las especies metiladasson
moderadamente tóxicos y la arsenobetaína (AsB)
y arsenocolina (AsC) no son tóxicos
46
. Por lo
tanto, para una precisa evaluación de riesgos para
la salud humana y el medio ambiente, la
identificación y cuantificación de las especies de
arsénico es esencial, especialmente los más
tóxicos, en lugar de informar simplemente las
concentraciones totales del mismo, como ha sido
la norma durante varias décadas. Es importante
conocer el comportamiento del arsénico para
desarrollar herramientas a los efectos de
fortalecer las medidas de remediación para
mitigara este y otros contaminantes de suelos,
sedimentos y agua.
Clastogenicidad
El arsénico y los compuestos que contienen
arsénico también se ha demostrado que son
potentes clastógenos tanto in vivo como in
vitro
47-50
. Pueden, por ejemplo, inducir
intercambio de cromátidas hermanas y
aberraciones cromosómicas tanto en células de
humanos que han estado expuestos, como en
células de roedores en cultivo in vitro
51-55,20
.
También se ha demostrado que los compuestos
de arsénico inducen la amplificación de genes,
detienen las células en mitosis, inhiben la
reparación del ADN e inducen la expresión del
proto-oncogen c-fos y el estrés oxidativo de la
enzima hemooxigenasa (catabolismo del hemo)
en células de mamíferos
56-59
, y han sido
implicados como promotores y comutagenos
para una variedad de agentes
60
.
Carcinogenicidad
La carcinogénesis del arsénico está relacionada
con su proceso de biotransformación. Cuando el
arsénico entra en el cuerpo, induce una serie de
reacciones de reducción, oxidación y
metilación
61
. Especies arsenicales pentavalentes
(AsVo arseniato) se reducen a especies
trivalentes (AsIII o arsenito) en una reacción
dependiente de glutatión (GSH)
62
, seguido de
metilación oxidativa que da como resultado
ácido monometilarsenoso (MMAIII),
metilarsenato (MMAV) o dimetilarsenato
(DMAV)
63-65
. Algunos de los metabolitos
metilados generados en el proceso de
desintoxicación pueden ser, de hecho,
carcinógenos más potentes que las especies
inorgánicas no metiladas
66-68
. El arseniato
interfiere con las reacciones de fosforilación y
compite con el transporte de fosfato, mientras
que el arsenito puede reaccionar con los grupos
sulfhidrilo de las proteínas, dando como
resultado inhibición de muchas vías
bioquímicas
69
. Además, está bien establecido
que se generan radicales libres durante el proceso
del metabolismo del arsénico
70-74
al interferir con
enzimas que controlan el estado redox y la
producción de glutatión. Compuestos de
arsénico, especialmente especies trivalentes,
inhiben la protección de las células contra los
daños de oxidación
75
. Además, el arsénico
induce una rápida despolarización de la
membrana mitocondrial, junto con deleciones y
depleciones del ADN mitocondrial que
contribuyen a la carcinogenicidad en
humanos
76,77
. Bajo estas condiciones, se
considera que las mitocondrias son el sitio
principal de la formación del anión superóxido
(•O2-)
70
. Después de la formación de •O2- en el
estrés oxidativo inducido por arsénico, se genera
una cascada de especies reactivas de oxígeno
(ROS), como peróxido de hidrógeno (H
2
O
2
) y
radical hidroxilo(•OH)
71
. El radical hidroxilo es
una de las ROS más impactante y reacciona con
el ADN para producir 8-hidroxi-2'-
desoxiguanosina (marcador del daño oxidativo
en el ADN)
72,78
. Además, el agotamiento del
glutatión inducido por el arsénico puede
aumentar su toxicidad a través del daño
relacionado con ROS
72,79
(Figura. 2).
Figura 2. Mecanismos patológicos implicados en la
carcinogenicidad inducida por arsénico. Adaptado de
“Singh AP, Goel RK, Kaur T. Toxicology International. 2011
Jul;18(2):87-93.”
Mecanismo molecular
Niveles moderados de arsénico activan la vía
EGFR (receptor del factor de crecimiento
epidérmico) en pulmones y otros órganos diana
de la carcinogénesis por arsénico, como el
hígado
69,80
. Además, el arsénico inducido por las
ROS activa la vía de señalización Wnt-β-
catenina (que se ha demostrado que promueve el
cáncer de pulmón), y estimulan la angiogénesis a
332
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través de AKT y ERK1/2
81-83
. En tejido
pulmonar murino, el arsénico interfiere con la
expresión y los niveles de proteína de
componentes de la maquinaria de reparación del
ADN, como APE1, LIG1, OGG1,
PARP1
84
.Además, la dimetilarsenato(DMAV)
ha sido capaz de inducir rotura de la hebra de
ADN específico de pulmón en ratones, por la
producción de ROS mediada por arsénico
85
. Se
ha demostrado que el arsénico aumenta la
frecuencia de micronúcleos (material genético no
incorporado correctamente a las células hijas
durante la división celular) en células cultivadas
de vías respiratorias pequeñas de humanos
86
.
Comparando los tumores de individuos no
expuestos, las pérdidas de ADN en el locus
cromosómico 1q21.1 y las ganancias en
19q13.31 y 19q13.33 se observaron en
carcinomas de células escamosas de pulmón
(SqCC) en individuos expuestos a arsénico no
fumadores
41
. En células epiteliales pequeñas de
la vía aérea, el arsénico aumenta la expresión de
genes relacionados con el cáncer y niveles de
proteínas, como C-MYC, C-HA-RAS y C-FOS;
y disminuye la expresión de la proteína integrina
4 en comparación con células no expuestas
86
.
Alteración de la expresión génica por la
toxicidad del arsénico
El nivel de toxicidad del arsénico depende del
nivel de exposición, y para los humanos varía
según la región geográfica. Por ejemplo, Karagas
y colaboradores
87
informaron exposición de bajo
nivel de arsénico (10 ppb) para la población de
New Hampshire (Estados Unidos); mientras que,
en cierta región de Bengala Occidental (India) se
observó un nivel más alto (200 ppb) de
exposición
88
; y Smith y colaboradores
89
,
encontraron un nivel muy alto (750–800 ppb) de
exposición una población del norte de Chile. La
literatura actual sugiere que la exposición crónica
al arsénico puede alterar la expresión de una serie
degenes involucrados en diferentes procesos
fisiológicos importantes. A los efectos de la
claridad, hemos clasificado estos genes, en
función de los roles fisiológicos que actúan en el
sistema humano como: (a)genes
metabolizadores, (b) genes de respuesta al estrés,
(c) genes relacionados con la apoptosis y la
respuesta al daño, (d) genes reguladores del ciclo
celular y (e) genes implicados en la señalización
celular y factor de crecimiento alterado
88
.Es de
destacar que se ha asociado la exposición al
arsénico con alteraciones específicas a nivel
epigenético, como modificaciones en la
metilación del ADN y patrones de expresión de
microARN (miARN – pequeñas especies de
ARN no codificantes que regulan la expresión
génica).
Dentro de las primeras podemos destacar la
metilación aberrante de Islas CpG en la región
promotora del supresor de tumores (TSG) que
está relacionado con el silenciamiento de genes,
mientras que la desregulación de mi ARN está
implicada en diversas patologías humanas,
incluido el cáncer de pulmón
90-93
.
Conclusión
Millones de personas en todo el mundo están
afectadas por el consumo de agua contaminada
con arsénico y los efectos más graves aparecen
después de mucho tiempo. La literatura revisada
muestra que la exposición al arsénico ejerce
efectos deletéreos para la salud principalmente a
través de la inducción de estrés oxidativo,
alteraciones en la metilación del ADN,
modificación de histonas y expresión de mi
ARN. Sería interesante determinar la presencia y
consecuencia de estas alteraciones en las
poblaciones afectadas por la contaminación del
agua con arsénico sin perder de vista otros
agentes ambientales.
Comprender como actúa y la promoción de la
carcinogénesis relacionada con los procesos de
biotransformación del arsénico es de suma
importancia para la detección y tratamiento en
las personas afectadas.
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