Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.
Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo:
methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar | CASO CLINICO Rev. Methodo 2022;7(1):37-41.
CASO CLINICO Rev. Methodo 2022;7(1):37-41
https://doi.org/10.22529/me.2022.7(1)06
Recibido 29 Jul. 2021| Aceptado 27 Oct. 2021|Publicado 05 Ene. 2022
Trombocitopenia inmune primaria: reporte de casos no
respondedores al tratamiento
Primary immune thrombocytopenia: report of cases
nonresponders to treatment
Florencia Belén Cabrera1, Valentina Bressan1, Pablo Lucero1, Ignacio Gutiérrez Magaldi1,
Mario Luciano Salvano2, Florencia Gazzoni2.
1. Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la Salud, Clínica Universitaria Reina Fabiola, Servicio de Medicina Interna.
2. Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la Salud, Clínica Universitaria Reina Fabiola, Servicio de Hematología
Correspondencia: Florencia Belén Cabrera, e-mail: floppycabrera@gmail.com
Resumen
La trombocitopenia inmune primaria (PTI) es una patología rara caracterizada por trombocitopenia aislada
de origen autoinmune, con un recuento <100 x109 plaquetas/l no asociado a una patología reconocible, que
cursa con un aumento del riesgo de hemorragia. No existe ninguna prueba confirmatoria definitiva para
establecer su diagnóstico, que se realiza fundamentalmente por exclusión. Existe un pequeño porcentaje de
pacientes que no responden al tratamiento convencional. Se denomina PTI refractaria a la trombocitopenia
severa que persiste luego de realizada la esplenectomía, mientras que los pacientes que cumplen criterios
de PTI severa pero que no han sido esplenectomizados se consideran “no respondedores” a los fármacos
utilizados hasta ese momento. Se presentan tres casos clínicos de PTI severa, persistente y crónica, no
respondedores al tratamiento, con el objetivo de señalar la importancia de una concienzuda pesquisa
diagnóstica y el desarrollo de una eficaz combinación de tratamientos para el manejo de esta compleja
patología.
Palabras clave: trombocitopenia inmune, refractaria, esplenectomía, hemorragia.
Abstract
Primary immune thrombocytopenia (ITP) is a rare pathology characterized by isolated thrombocytopenia
of autoimmune origin, with a platelet count <100 x109 / L not associated with a recognizable pathology,
with an increased risk of bleeding. There is no definitive confirmatory test to establish its diagnosis, which
is carried out mainly by exclusion. There is a small percentage of patients who do not respond to
conventional treatment. Refractory ITP refers to severe thrombocytopenia that persists after splenectomy,
while patients who meet criteria for severe ITP but who have not undergone splenectomy are considered
“non-responders” to the drugs used up to that time. Three clinical cases of severe, persistent and chronic
ITP, non-responders to treatment, are presented with the aim of pointing out the importance of a thorough
diagnostic investigation and the development of an effective combination of treatments for the management
of this complex pathology.
Keywords: immune thrombocytopenia, refractory, splenectomy, hemorrhage.
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Cabrera F.B, Bressan V, Lucero P, Gutiérrez Magaldi I, Salvano M L, Gazzoni F. Trombocitopenia inmune primaria:
reporte de casos no respondedores al tratamiento.
Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.
Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo:
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Introducción
La trombocitopenia inmune primaria (PTI) se
caracteriza por trombocitopenia aislada de origen
autoinmune, con un recuento <100x109 plaquetas/l
no asociado a una patología reconocible1. Cursa
con un aumento del riesgo de hemorragia, aunque
no siempre hay manifestaciones hemorrágicas2. El
mecanismo fisiopatológico principal es una
desregulación de los linfocitos T que da lugar a una
respuesta tanto celular como humoral contra
antígenos plaquetarios y megacariocíticos3,4.
De acuerdo a criterios basados en temporalidad
puede clasificarse como: de reciente diagnóstico
(menos de tres meses a partir del diagnóstico),
persistente (3-12 meses) y crónica (más de 12
meses)2. La incidencia oscila entre 3,3 a 10
casos/100000 personas/año en adultos3. No existe
ninguna prueba confirmatoria definitiva para
establecer su diagnóstico, que se realiza
fundamentalmente por exclusión, siendo la
respuesta al tratamiento un parámetro de
confirmación1.
No obstante, el tratamiento actual de PTI no está
estrictamente definido. El criterio actual de
respuesta exige obtener una cifra de plaquetas
mayor o igual a 30x109/l con un incremento de más
de dos veces la cifra basal y ausencia de
hemorragia1,2. La respuesta completa se define por
un recuento mayor a 100x109/l y ausencia de
hemorragia1,2. Existe, sin embargo, un pequeño
porcentaje de pacientes que no responden al
tratamiento convencional. Se denomina PTI
refractaria a la trombocitopenia severa que persiste
luego de realizada la esplenectomía, mientras que
los pacientes que cumplen criterios de PTI severa
pero que no han sido esplenectomizados se
consideran “no respondedores” a los fármacos
utilizados hasta ese momento1. Se presentan a
continuación tres casos clínicos de PTI severa no
respondedores al tratamiento con las medidas
realizadas en nuestra Institución, con el objetivo de
señalar la importancia de una concienzuda
pesquisa diagnóstica y el desarrollo de una
combinación eficaz y oportuna de tratamientos, así
como un estricto seguimiento clínico, para el
manejo de estas entidades raras y sumamente
complejas, todo lo cual implica un importante
impacto en la calidad de vida de los pacientes.
Caso 1
Varón de 46 años, con antecedente de hipertensión
arterial y obesidad mórbida, consulta por petequias
múltiples localizadas en lengua y ambos miembros
inferiores, de 24 horas de evolución, de aparición
espontánea, sin otra sintomatología asociada. El
paciente presentaba presión arterial de 140/100
mmHg, petequias en miembros inferiores y en
conjuntivas palpebrales; púrpura húmeda en cara
ventral de la lengua; sin adenopatías ni
visceromegalias. El laboratorio mostró:
hemoglobina= 15,3 g/dl, hematocrito= 47,8%,
plaquetas= 1x109/l, leucocitos= 8,1x109/l, prueba
de Coombs negativa. Las serologías
reumatológicas y virales para VIH, hepatitis B y C,
Epstein Barr y Citomegalovirus fueron negativas.
Las hormonas tiroideas y el proteinograma por
electroforesis fueron normales. El antígeno para
Helicobacter Pylori en materia fecal fue negativo.
Inicia tratamiento con dexametasona 40 mg/día
endovenoso por cuatro días. Debido a una falta de
respuesta terapéutica (plaquetas 1x109/l) se realiza
infusión de gammaglobulinas (2gr/kg) durante dos
días. Evoluciona con flictenas hemorrágicas en
mucosa yugal, equimosis en conjuntiva tarsal y
hematomas en ambos miembros superiores. La
biopsia de médula ósea evidenció
hipercelularidad, con conservación de la
morfología y distribución de las tres series, sin
cambios atípicos ni infiltración tumoral. La
citometría de flujo no detectó población
hematopoyética con perfil fenotípico anormal.
Una tomografía de tórax, abdomen y pelvis
constató hepatomegalia 13 cm, bazo normal.
Debido a la severidad del cuadro, inicia terapia con
eltrombopag, con aumento progresivo de dosis
hasta dosis máxima (75 mg/día) a los nueve días
de iniciado dicho tratamiento. Evoluciona con
cefalea, púrpura húmeda y episodios reiterados de
epistaxis, con trombocitopenia severa persistente
(plaquetas 1x109/l), se indica adicionar al
tratamiento instituido un segundo ciclo de
dexametasona por cuatro días (a 14 días del
primero). Posteriormente, por aumento de
extensión de púrpura húmeda se indica
meprednisona para disminuir el riesgo de sangrado
espontáneo, a siete días de finalizado el segundo
ciclo de corticoides. Habiendo completado 21 días
de tratamiento con eltrombopag, persiste con
trombocitopenia severa (plaquetas 5x109/l), se rota
a romiplostim (3 ug/kg), con mejoría del cuadro
clínico y del valor de plaquetas (108x109/l). Alta
tras 36 días de internación, sin requerimiento
posterior de medicación.
Caso 2
Varón de 45 años, sin antecedentes clínicos
relevantes, consulta por petequias localizadas en
abdomen y miembros inferiores, asociado a
hematomas de tres días de evolución sin relación a
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reporte de casos no respondedores al tratamiento
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traumatismo previo u otra sintomatología
relevante. Presentaba petequias localizadas en
paladar blando, los cuatro miembros, tórax y
abdomen; hematomas en flancos, en miembro
superior izquierdo y miembro inferior derecho. No
se objetivaron adenopatías ni pérdida ponderal. El
laboratorio mostró: hemoglobina= 14 g/dl,
hematocrito= 40,4%, leucocitos= 8,8x109/l,
plaquetas= 13x109/l, LDH= 512. La ecografía de
abdomen demostró esplenomegalia de 138 mm.
Las serologías reumatológicas y virales para VIH,
hepatitis B y C, Epstein Barr, Citomegalovirus y
Dengue fueron negativas. Las hormonas tiroideas
y el proteinograma por electroforesis fueron
normales. Inicia dexametasona 40 mg/día por
cuatro días y transfusión de nueve unidades de
plaquetas por sangrado activo con mejoría del
estado clínico y resolución de trombocitopenia
severa (plaquetas 55x109/l), con alta posterior. Al
control a las 48 horas del alta hospitalaria, se
constata recaída de trombocitopenia severa
(plaquetas 1x109/l), no respondedora a
corticoterapia. Se indica infusión de
gammaglobulinas (2 gr/kg) por dos días. El
antígeno para Helicobacter Pylori en materia fecal
fue negativo. La biopsia de médula ósea mostró
hipercelularidad con megacariocitos presentes, sin
cambios atípicos ni infiltración tumoral.
Evoluciona con episodios de gingivorragia y
púrpura húmeda, con persistencia de
trombocitopenia severa (plaquetas 8x109/l), se
indica rescate con meprednisona, con respuesta
parcial. Inicia terapia con eltrombopag (50 mg/día)
a 15 días del diagnóstico. Alta por mejoría del
cuadro clínico, con trombocitopenia moderada
(plaquetas 43x109/l) con descenso progresivo de
corticoides. En controles sucesivos hay una
progresiva disminución en el conteo de plaquetas,
se aumenta dosis de eltrombopag y meprednisona,
sin obtenerse una respuesta significativa.
Reingresa dos meses más tarde por
trombocitopenia severa (plaquetas 12x109/l) sin
signos de sangrado activo, se rota a romiplostim (1
ug/kg), manteniendo meprednisona a altas dosis,
con buena respuesta clínica y analítica (plaquetas
46x109/l). Posterior recaída de trombocitopenia
severa a las diez semanas (plaquetas 1x109/l) con
púrpura húmeda: inicia meprednisona 80 mg/día y
se aumenta dosis de romiplostim (7 ug/kg), con
resolución del cuadro clínico y la trombocitopenia
(plaquetas 308x109/l).
Caso 3
Varón de 23 años, antecedente de PTI
diagnosticada dos años previos al ingreso, con
buena respuesta inicial a corticoides, consulta por
petequias de 24 horas de evolución localizadas en
miembros inferiores, sin sangrado activo
espontáneo. Presentaba buen estado general;
petequias en miembros inferiores y en mucosa
yugal; hematomas en región de ambos muslos,
hombro derecho; equimosis en abdomen. El
hemograma mostró: hemoglobina= 14,2 g/dl,
hematocrito= 42,5%, leucocitos= 11,1x109/l,
plaquetas= 7x109/l. Las serologías reumatológicas
y virales para VIH y hepatitis B y C fueron
negativas. El antígeno para Helicobacter Pylori en
materia fecal fue negativo. Inicia dexametasona 40
mg/día por cuatro días. Debido a trombocitopenia
severa persistente (plaquetas 9x109/l), inicia
meprednisona 60 mg/día con posterior infusión de
gammaglobulinas (2 gr/kg) en dos días.
Evoluciona con mejoría de cuadro clínico y
respuesta parcial inmediata a la terapia (plaquetas
90x109/l), se otorga alta a los 10 días de
internación. En controles sucesivos se observa
trombocitopenia progresiva refractaria a terapias
de primera línea, con indicación de esplenectomía,
a la cual se niega. Reingresa a las seis semanas por
trombocitopenia severa (plaquetas 19x109/l). Al
examen físico presentaba petequias en mucosa
yugal, sin fiebre, adenopatías u otras alteraciones
cutáneas. Hemograma: leucocitos= 12,1x109/l,
eosinófilos= 1,69x109/l. El dosaje de IgE fue
normal. El coproparasitológico fue negativo. La
biopsia de médula ósea evidenció hiperplasia de
megacariocitos, eosinofilia medular, sin cambios
atípicos ni infiltración tumoral. El proteinograma
por electroforesis fue normal. Inicia rescate con
gammaglobulinas por dos días con mejoría de
plaquetas (56x109/l). Se recibe eltrombopag e
inicia tratamiento a dosis 50 mg/día. Alta a los
cuatro días de internación. En controles sucesivos,
se constata disminución progresiva de plaquetas,
con resolución posterior de eosinofilia: se aumenta
dosis de eltrombopag (75mg/día) a cinco semanas
de iniciado el tratamiento y se inicia meprednisona
80 mg/día. Evolución favorable, se disminuye
progresivamente dosis de eltrombopag hasta 25
mg diarios.
Discusión
La trombocitopenia inmune primaria (PTI) se
caracteriza por trombocitopenia aislada de origen
autoinmune1. Afecta a todas las edades, con una
incidencia anual de 3,3/100000 adultos que
aumenta con la edad3, con predominio en mujeres
en edad reproductiva, si bien los tres casos clínicos
corresponden a adultos jóvenes de sexo
masculino3,5.
No existe ninguna prueba confirmatoria para
establecer su diagnóstico, que se realiza
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Cabrera F.B, Bressan V, Lucero P, Gutiérrez Magaldi I, Salvano M L, Gazzoni F. Trombocitopenia inmune primaria:
reporte de casos no respondedores al tratamiento
Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.
Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo:
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fundamentalmente por exclusión, por lo que deben
descartarse causas no inmunes y hereditarias, así
como las PTI secundarias3,4,6. En el caso de
nuestros tres pacientes, se realizó punción
aspirativa de médula ósea al no obtenerse una
respuesta al tratamiento inicial1, si bien este
método se encuentra indicado durante la
evaluación inicial si la plaquetopenia se acompaña
de otras citopenias o en el caso de adultos mayores
a 60 años, así como previo a indicar una
esplenectomía1.
El tratamiento actual de PTI no está estrictamente
definido. En nuestros tres casos se inició
tratamiento con cifras inferiores a 30x109/l
plaquetas1. Casos con 30-50x109/l plaquetas deben
tratarse ante sangrado o en caso de procedimiento,
como así también en aquellos casos seleccionados
con un estilo de vida de riesgo1. El tratamiento de
primera línea suele consistir en corticoesteroides
(dexametasona o prednisona en dosis altas)7 o
inmunoglobulina endovenosa8,9. Si se observa una
respuesta positiva, está recomendado iniciar un
descenso gradual de corticoides con el objetivo de
suspenderlo a las seis semanas (máximo ocho
semanas)8. Si no hay respuesta a la dosis inicial
dentro de las dos semanas, se sugiere disminuir
gradualmente el corticoide durante una semana
para finalmente discontinuar el tratamiento8. Por
otro lado, las inmunoglobulinas se prefieren antes
que la corticoterapia en pacientes con sangrado
activo, alto riesgo de sangrado o aquellos con
requerimiento de procedimientos quirúrgicos8.
El tratamiento de segunda línea incluye
fundamentalmente la esplenectomía, rituximab y
los agonistas del receptor de la trombopoyetina
(AR-TPO): eltrombopag y romiplostim1,2,3,8,9. No
existen pautas para especificar el orden en el que
se deben utilizar dichos agentes6. Actualmente,
tanto eltrombopag como romiplostim se
encuentran aprobados para el tratamiento de
pacientes no respondedores10,11, mientras que
rituximab constituye una indicación no aprobada
para PTI, si bien existen numerosas publicaciones
que avalan su utilidad, aunque ningún estudio
aleatorizado10. Por lo tanto, el tratamiento debe
individualizarse en función de la duración de la
PTI, la frecuencia de episodios hemorrágicos,
comorbilidades, adherencia a la medicación,
preferencias del paciente, costo y disponibilidad2.
A su vez, tal como se describe en el tercer caso,
una recaída tardía autoriza a repetir un esquema
similar al inicial1.
La esplenectomía es hoy el tratamiento más eficaz
a largo plazo, el cual se difiere hasta un año
después de realizado el diagnóstico, tal como se
señala en el tercer caso, dada la posibilidad de
remisiones espontáneas y estabilización
plaquetaria1. Hasta un tercio de los pacientes
pueden remitir en un año y hasta el 80% pueden
remitir en cinco años. Los riesgos a largo plazo
incluyen aumento de las tasas de trombosis,
infecciones y cáncer8, mientras que a su vez la
morbilidad aumenta en relación con factores como
la obesidad, la edad avanzada y la pluripatología
crónica2.
En nuestra serie de casos, siendo los dos primeros
pacientes correspondientes a enfermedad
persistente, tras la falta de respuesta a las terapias
de primera línea, se emplearon preferentemente los
AR-TPO como primer agente de segunda línea.
Está descrita una mayor durabilidad en la respuesta
con el uso continuado de estos agentes respecto a
rituximab8. Por otro lado, pacientes con PTI
crónica en los que se prioriza una respuesta
duradera, las opciones principales recomendadas
son la esplenectomía y los AR-TPO8.
Se ha determinado que no existe una diferencia
significativa respecto a los beneficios netos o el
perfil de seguridad entre la administración de
eltrombopag y romiplostim8,10, por lo que la toma
de decisiones iniciales podría verse impulsada por
la preferencia del paciente por la vía de
administración, es decir, la medicación diaria oral
(eltrombopag, en dosis de 25-75 mg/día) en
comparación con la inyección subcutánea semanal
(romiplostim, en dosis de 1-10 ug/kg), así como
por las características referentes al costo y
disponibilidad de cada uno en particular8.
Para concluir, siendo que los tres casos
corresponden a PTI no respondedora con
parámetros de trombocitopenia severa con un alto
riesgo de sangrado, resulta fundamental alternar
terapias combinadas de acuerdo a su evolución
(corticoterapia y AR-TPO), con diferentes
mecanismos de acción y toxicidades primarias,
con el objetivo de optimizar la efectividad del
tratamiento6.
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Anexo tabla
Tabla 1. Características de los pacientes
CASO 2
CASO 3
Sexo
Masculino
Masculino
Edad
45
23
Comorbilidades
No
No
Sangrado activo
Al inicio y durante la evolución
No
Organomegalia
Bazo 13,8 cm.
Hígado 18,2 cm
Bazo 13,3 cm
Helicobacter pylori
Negativo
Negativo
Biopsia médula ósea
Hipercelularidad, megacariocitos presentes,
sin cambios atípicos ni infiltración tumoral.
Hiperplasia de megacariocitos, eosinofilia
medular, sin infiltrado por células atípicas.
Tratamiento
Corticoterapia, gammaglobulinas, AR-TPO
Corticoterapia, gammaglobulinas, AR-TPO
Transfusión de
hemoderivados
Si
No
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