Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.
Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo:
methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar | CASO CLINICO Rev. Methodo 2021;6(2):104-108.
CASO CLINICO Rev. Methodo 2021;6(2):104-108
https://doi.org/10.22529/me.2021.6(2)08
Recibido 18 Nov. 2020 | Aceptado 18 Feb. 2021|Publicado 08 Abr 2021
Manifestación mucocutánea de toxicidad por dosis bajas de
metotrexato, a propósito de un caso
Mucocutaneous manifestation of low dose metotrexate toxicity,
a purpose of a case
Ana L. Gallmann
1
, Sofia C. Juarez
1
, Julieta R. Brusa
1
, María N. Andrade
1
, Anahí L Bringas
1
, René L
Panico
2
, Gabriela Sambuelli
3
, Mariana B Papa
1
1. Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la Salud. Clínica Universitaria Reina Fabiola. Servicio de Dermatología
2.
Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la Salud. Carrera de Odontología
.
3.
Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la Salud. Clínica Universitaria Reina Fabiola. servicio de Anatomía Patológica
Correspondencia:
Ana L. Gallmann Servicio de Medicina Interna. Clínica Universitaria Reina Fabiola, Córdoba, Argentina. E-mail:
anagallmann@gmail.com.
Resumen
El metotrexato es un fármaco usado en el tratamiento de muchas enfermedades autoinmunes y auto
inflamatorias. Sin embargo, ciertos eventos adversos se relacionaron con su administración, entre ellos la
afectación mucocutánea.
Presentamos el caso de un paciente con manifestaciones de toxicidad dermatológica secundaria a la ingesta
de metotrexato en forma diaria, sin indicación médica. Las lesiones respondieron a la suspensión de la
droga y al tratamiento sintomático. El paciente no presentó compromiso sistémico severo.
Palabras clave: Metotrexato, mucositis, toxicidad.
Abstract
Methotrexate is a drug used in the treatment of many autoimmune and autoinflammatory diseases.
However, certain adverse events have been related to its administration, including the mucocutaneous
involvement.
We present the case of a patient with manifestations of dermatological toxicity secondary to the ingestion
of methotrexate daily, without medical indication. The lesions responded to the suspension of the drug and
symptomatic treatment. The patient did not present severe systemic compromise.
Keywords: Methotrexate, mucositis, toxicity.
Introducción
El metotrexato (MTX) es un antagonista del ácido
fólico. A pesar del desarrollo de nuevos
tratamientos biológicos específicos, éste sigue
siendo el fármaco antirreumático de elección en el
tratamiento de muchas enfermedades autoinmunes
y autoinflamatorias debido a sus propiedades
inmunomoduladoras y antiinflamatorias, gracias a
su excelente relación eficacia-toxicidad-costo y a
su esquema terapéutico sencillo
1,2,3
. Sin embargo,
ciertos eventos adversos se relacionaron con su
administración, entre ellos la afectación
mucocutánea
3
.
Presentamos el caso de un paciente con
manifestaciones de toxicidad dermatológica
104
Gallmann AL, Juárez SC, Brusa JR, Andrade MN, Bringas AL, Panico RL, Sambuelli G, Papa MB. Manifestación
mucocutánea de toxicidad por dosis bajas de metotrexato, a propósito de un caso.
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Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo:
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secundaria a la ingesta de MTX en forma diaria,
sin indicación médica.
Caso clínico
Paciente de sexo masculino, de 74 años de edad,
con antecedente de enfermedad pulmonar
obstructiva crónica, tratado con bromuro de
tiotropio inhalado, y coxalgia inespecífica para la
cual se automedicó con 10 mg de MTX por día
durante diez días al mes por tres meses.
El paciente consultó al Servicio de Estomatología
por presentar lesiones mucocutáneas dolorosas de
aproximadamente una semana de evolución, por lo
que se realizó biopsia de mucosa oral y se
interconsultó al Servicio de Dermatología. Al
examen físico dermatológico se evidenciaron
erosiones extensas de base eritematosa y bordes
irregulares, cubiertas por una membrana fibrinosa,
localizadas en mucosa oral y genital (Figura. 1), y
una lesión ampollar en mano derecha (Figura 2).
Ante la sospecha de toxicidad por MTX, eritema
multiforme mayor, enfermedad ampollar
autoinmune, liquen plano erosivo o ulceras de
etiología infecciosa, se solicitó un estudio de
laboratorio que informó un aumento de
transaminasas -glutámico oxalacética
transaminasa (GOT) 185 U/L, glutamato-piruvato
transaminasa (GPT) 170 U/L- y trombopenia leve
(plaquetas 128000/uL). No se observaron
alteraciones en otras líneas celulares y la función
renal y hepática estuvieron conservadas. Se
solicitaron serologías (Virus Herpes Simple 1 y 2,
Virus Epstein-Barr, Citomegalovirus, Coxsackie,
Parvovirus B19, Hepatitis B y C, VIH y
Mycoplasma Pneumoniae) las cuales fueron
negativas.
El estudio histopatológico de la biopsia realizada
previamente informó patrón liquenoide y
vasculopático con inmunofluorescencia directa
compatible con farmacodermia (Figura 3 y 4).
Teniendo en cuenta las manifestaciones clínicas, el
antecedente de consumo de MTX con dosificación
diaria y sin suplementación con ácido fólico, el
resultado del estudio histopatológico y habiendo
descartado otras causas de mucositis, se llegó al
diagnóstico de toxicidad por MTX.
Se decidió suspender el fármaco y se indicó
tratamiento con clobetasol crema 0,05% cada 12hs
en la lesión de mano derecha, lavados con syndet
ph3.5 a base de ácido láctico con posterior
aplicación de mometasona crema 0,1% cada 12hs
en región genital y clobetasol orobase 0,05% cada
8hs en mucosa oral. Luego de dos semanas de
tratamiento el paciente presentó completa
resolución de las lesiones y normalización de los
parámetros de laboratorio.
Figura1. Lesiones erosivas extensas de base eritematosa
y bordes definidos, cubiertas por una membrana
fibrinoide en mucosa vestibular (A), labio inferior (B) y
dorso de pene (C).
Figura 2. Lesión ampollar que asienta sobre base
eritematosa en base de pulgar derecho.
Figura 3. Microscopía óptica común, Hematoxilina-
Eosina. 4x: Mucosa en la que se observa inflamación
densa subepitelial (patrón liquenoide) (A). 40x:
Infiltrado inflamatorio perivascular (B). 40x: Infiltrado
liquenoide subepitelial con cuerpos de Civatte (C).
Figura 4. IFD: Depósito de Fibrinógeno en membrana
basal y en paredes vasculares del corion subepitelial (A).
Fracción de complemento C3 en paredes vasculares (B).
IgM positiva en aislados cuerpos de Civatte (C): patrón
liquenoide y vasculopático compatible con
farmacodermia.
Discusión
MTX, sintetizado originalmente en la década de
1940 para el tratamiento de neoplasias malignas,
es actualmente el fármaco modificador de la
enfermedad de primera línea en el tratamiento de
enfermedades como psoriasis y artritis reumatoide,
entre otras, debido a sus propiedades
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Gallmann AL, Juárez SC, Brusa JR, Andrade MN, Bringas AL, Panico RL, Sambuelli G, Papa MB. Manifestación
mucocutánea de toxicidad por dosis bajas de metotrexato, a propósito de un caso.
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antiinflamatorias e inmunomoduladoras
1
. MTX es
un metabolito que interfiere con el metabolismo
del ácido fólico uniéndose a la enzima
dihidrofolatoreductasa (DHFR) con alta afinidad,
inhibiendo competitivamente su acción para
convertir dihidrofolato a tetrahidrofolato. Este
último es esencial para la biosíntesis de purinas y
pirimidinas, necesarias para la síntesis de ADN y
la proliferación celular. De esta manera, interfiere
con la capacidad de las células para dividirse y
producir proteínas, e induce la muerte celular
4,5
.
Se sabe que las dosis altas de MTX (superiores a
500 mg/m2) usadas en enfermedades malignas,
interfieren con la síntesis de ADN y ARN en
células cancerígenas que se dividen rápidamente.
Sin embargo, los mecanismos por los cuales las
dosis bajas ejercen su efecto en los trastornos
inflamatorios no están del todo claros. Se estima
que la acción modificadora de la enfermedad es el
resultado de una combinación de mecanismos que
conducen a una atenuación de la respuesta
inflamatoria, como la inhibición de la proliferación
de los linfocitos u otras células inflamatorias, la
supresión de la inflamación mediada por
adenosina, la generación de especies reactivas del
oxígeno y la alteración de la producción de
metaloproteinasas de la matriz, prostaglandina E2
y citocinas
1,2,6
.
Las dosis bajas de MTX se administran por vía oral
o subcutánea cada 7 días, y la dosis varía entre 7,5
y 25 mg por semana
1,4,7
. Para los pacientes que
están en tratamiento crónico con dosis bajas de
MTX se recomienda la complementación con
ácido fólico, pudiendo indicarse 1 a 5 mg todos los
días o una dosis única de 5 mg entre 12 y 48 horas
después de la administración de MTX. Esta
suplementación reduce los efectos secundarios
gastrointestinales, hematológicos, hepatotóxicos,
cutáneos y mucosos, y no está asociada con una
reducción en la eficacia. Para pacientes en
tratamiento con dosis altas se recomienda la
suplementación con leucovorina, la cual
suministra la forma activa del ácido fólico; su dosis
debe ajustarse según los dosajes de MTX
2,7
.
A pesar de una relación costo/efectividad muy
favorable, la toxicidad sigue siendo motivo de
preocupación. Hay dos grandes subconjuntos de
eventos adversos: efectos sintomáticos, pero
raramente mortales y efectos potencialmente
mortales1; ambos son más comunes después de
dosis altas de MTX, sin embargo, también fueron
informados después de dosis tan bajas como 10 mg
por vía oral
8
. La toxicidad del MTX se ve
favorecida por diversos factores (Tabla 1). La
causa más común de toxicidad es la sobredosis
accidental o una administración errónea
6,8,9
, como
en el caso de nuestro paciente quien, además,
carecía de indicación médica.
Tabla 1. Factores favorecedores de la toxicidad por
metotrexato.
MTX, metotrexato. DHFR, Dihidrofolatoreductasa.
Las principales células afectadas son las de
proliferación rápida como las del tejido
hematopoyético, el epitelio mucocutáneo y el
epitelio gastrointestinal
3,4,9
.
Las reacciones mucocutáneas por MTX se
observan especialmente con dosis bajas y en
ausencia de suplementación con ácido fólico
3,7,10
.
Las más frecuentes son úlceras mucosas, erosiones
en las placas de psoriasis o en piel previamente
sana, caída o rarefacción del cabello,
fotosensibilidad, eritema acral, eritema
multiforme, urticaria y vasculitis
7,8
.
La mucositis, que puede afectar a todo el tracto
gastrointestinal, es una complicación frecuente. Su
prevalencia, incidencia y gravedad varían según la
edad, dosis y administración de otros fármacos.
Generalmente se presenta dentro de los primeros 7
días de la administración, antes del inicio de la
pancitopenia, ya que la acumulación de MTX es
mayor en las células epiteliales de la mucosa que
en las células madre de la médula ósea
6
. El proceso
comienza con el daño al tejido conectivo y a los
vasos sanguíneos que se encuentran en la
submucosa, con liberación de citocinas
proinflamatorias y radicales libres de oxígeno que
exacerban el daño vascular y conducen a un círculo
vicioso que lleva a la destrucción del tejido por
activación de caspasas
3,4
. Los síntomas varían
desde dolor y malestar leve hasta xerostomía e
imposibilidad de tolerar la ingesta de alimentos y
líquidos. Los pacientes con mala higiene dental o
periodontal tienen mayor riesgo de mucositis. La
complicación más grave son las infecciones sobre
agregadas
3
.
La afectación cutánea generalmente aparece
conjuntamente con la mucositis
6
. y precede o
acompaña a la toxicidad hematológica
7,11
. En la
fisiopatogenia se ve involucrada la toxicidad
106
Gallmann AL, Juárez SC, Brusa JR, Andrade MN, Bringas AL, Panico RL, Sambuelli G, Papa MB. Manifestación
mucocutánea de toxicidad por dosis bajas de metotrexato, a propósito de un caso.
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Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo:
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directa del fármaco en las células epiteliales
6
. Las
úlceras cutáneas aparecen principalmente en las
piernas, manos y pies
10
. La erosión de las placas
psoriásicas es una manifestación cutánea rara de
toxicidad y se ha descrito como un predictor para
la pancitopenia inminente
11
. Por otra parte, puede
presentarse una nodulosis inducida por MTX con
la formación de nódulos subcutáneos
correspondientes a acumulaciones de células
gigantes multinucleadas
1
.
En presencia de lesiones mucocutáneas la
histología mostrará signos del efecto tóxico directo
sobre el epitelio, como células epiteliales
edematizadas, con citoplasma y núcleos pálidos,
células vacuoladas o disqueratósicas y necrosis
epitelial
6,7,9
.
La hepatotoxicidad es uno de los principales
efectos adversos de MTX, llegando al 70% en los
primeros 2 a 4 años de tratamiento
2
, siendo más
común en terapias crónicas con dosis bajas
4
. La
citólisis, con la consiguiente elevación en las
aminotransferasas es común. El riesgo de
esteatosis, fibrosis y cirrosis hepática ocurren con
poca frecuencia con dosis bajas
1,7
.
Los efectos secundarios gastrointestinales,
presentes en el 20% al 70% de los pacientes,
incluyen náuseas, vómitos, diarrea, malestar
abdominal y anorexia
2,7
.
La toxicidad hematológica puede variar desde
citopenias leves hasta pancitopenia
potencialmente mortal
7
.
La toxicidad renal puede ser secundaria a la
precipitación de MTX y sus metabolitos en los
túbulos renales o al efecto tóxico directo del
fármaco
2
. La falla renal disminuye la eliminación
del MTX, y la consecuente exposición a
concentraciones tóxicas empeora aún más la
función renal, exacerbando además los efectos
adversos no renales
3
.
La toxicidad pulmonar puede ser aguda y
temprana, correspondiente a una reacción inmune
idiosincrásica en forma de neumonía inmuno-
alérgica, o tardía en forma de fibrosis pulmonar
7,2
.
Los síntomas generales comprenden astenia,
disminución de la libido, cefalea y mareos
7
.
La tasa de infecciones y la gravedad de éstas
podrían aumentar debido a los efectos
inmunosupresores del MTX a altas dosis
2
.
Existen informes de casos que relacionan MTX
con diferentes tipos de neoplasias, principalmente
linfomas asociados con el virus de Epstein-Barr,
sin embargo, no hay evidencia sólida para
confirmar su oncogenicidad
2,7
.
Aunque el riesgo de efectos secundarios es mayor
durante los primeros seis meses de administración
de MTX, el seguimiento a largo plazo es necesario
2
e incluye controles analíticos de función hepática
y renal, así como hemograma completo, prestando
especial atención al aumento del volumen
corpuscular medio, indicador precoz de
toxicidad
2,8
.
En cuanto al manejo de los pacientes en
tratamiento con MTX, para la prevención de la
mucositis, se recomienda el mantenimiento de una
buena higiene bucal y de las prótesis dentales. La
ingesta de alimentos debe ser lenta y la comida
debe ser cortada en trozos pequeños, evitando los
platos muy calientes, crujientes e irritantes
3
.
Ante la sospecha de intoxicación por MTX debe
solicitarse hemograma completo con recuento de
plaquetas, pruebas renales, ionograma,
hepatograma y radiografía de tórax
9
.
La eficacia de las terapias de rescate en la toxicidad
por dosis bajas de MTX no está clara. El
tratamiento en casos leves, como el nuestro, suele
ser de apoyo
11
Ante la aparición de mucositis
existen distintas modalidades terapéuticas como la
administración de analgésicos sistémicos y tópicos
y enjuagues bucales antiácidos. La administración
de anestésicos tópicos puede aumentar las lesiones
y la duración de la mucositis
3
. La mucositis no
complicada es de alivio espontáneo, con
reepitelización completa entre diez días y cuatro
semanas luego de suspendido el fármaco. Sin
embargo, a veces es necesario el tratamiento con
ácido fólico
3,7,11
.
Con respecto a la hepatotoxicidad, si el aumento
de las transaminasas es menor de dos veces el
límite normal se recomienda continuar con MTX y
hacer controles de laboratorio más frecuentes, si la
elevación es de entre dos y tres veces el valor
normal se recomienda disminuir la dosis y en caso
de persistencia suspender la droga y solicitar
asesoramiento con un hepatólogo
11
.
El tratamiento de la intoxicación grave por MTX
incluye la suspensión del fármaco, administración
de leucovorina, hidratación agresiva y
alcalinización urinaria. El factor estimulante de
colonias granulocíticas debe ser considerado en
pacientes con neutropenia
9,11
. Para casos de
toxicidad pulmonar que pone en riesgo la vida, se
recomienda el uso de glucocorticoides
2
.
En conclusión, MTX es un fármaco muy útil en el
tratamiento de una amplia gama de patologías, sin
embargo, no está exento de efectos adversos.
Teniendo en cuenta que la causa más común de
intoxicación es la ingesta accidental diaria, el
médico debe asegurarse de confirmar el pleno
entendimiento por parte del paciente de la pauta de
administración indicada y desaconsejarle la
autoadministración de drogas. La identificación de
los signos dermatológicos es de vital importancia
para detectar la toxicidad en una etapa temprana,
antes del desarrollo de pancitopenia.
Destacamos entonces, el valor del trabajo en
equipo, la importancia de reconocer los signos
clínicos de toxicidad por MTX para llegar a un
diagnóstico temprano, la obligatoriedad de
107
Gallmann AL, Juárez SC, Brusa JR, Andrade MN, Bringas AL, Panico RL, Sambuelli G, Papa MB. Manifestación
mucocutánea de toxicidad por dosis bajas de metotrexato, a propósito de un caso.
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descartar compromiso sistémico ante la presencia
de lesiones mucocutáneas y la necesidad de
suspender la droga e iniciar el tratamiento lo antes
posible.
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