CASO CLINICO Rev. Methodo 2023;8(4):204-207

https://doi.org/10.22529/me.2023.8(4)07

Recibido 03 Jun. 2023 | Aceptado 13 Sep. 2023 |Publicado 05 Oct. 2023

Hepatitis aguda grave inmunomediada por pembrolizumab: a propósito de un caso

Acute severe immune mediated hepatitis due to pembrolizumab: a case report

Carolina A. Stehli1,

Florencia B. Cabrera1, Pablo Lucero1, Ignacio Gutiérrez Magaldi1

1.Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la Salud, Clínica Universitaria Reina Fabiola, Servicio de Medicina Interna Correspondencia: Carolina A. Stehli email: carolinastehli@gmail.com

Resumen

La inmunoterapia contra el cáncer con inhibidores del punto de control inmunitario ha sido ampliamente aceptada como un enfoque terapéutico novedoso. Sin embargo, en algunos casos pueden generar autoinmunidad con eventos adversos graves, tales como la hepatitis aguda inmunomediada. Se presenta el caso de una paciente con antecedente de cáncer renal de células claras en estadio IV, en tratamiento con Pembrolizumab/ Axitinib, que debuta con hepatitis aguda grave tras un mes de terapia. El laboratorio evidenció parámetros de insuficiencia hepática con patrón colestásico. Se descartó compromiso de vía biliar por medio de colangio-resonancia Magnética. Las serologías virales y anticuerpos antinucleares fueron negativos, mientras que la proteinograma por electroforesis resultó normal. Se realizó tratamiento con metilprednisolona 250 mg endovenoso y medidas de sostén, con lo cual el paciente evolucionó favorablemente con mejoría del estado general y de los valores de laboratorio. Se destaca la importancia de la exclusión de otras etiológicas de hepatitis grave como parte de la disquisición diagnóstica, así como su tratamiento oportuno en pacientes con tratamiento con Pembrolizumab, ya que generalmente se obtiene una buena respuesta con la suspensión del fármaco y con corticoterapia a altas dosis.

Palabras clave: Hepatitis; inhibidores de puntos de control inmunitarios; Pembrolizumab.

Abstract

Cancer immunotherapy with immune checkpoint inhibitors has been widely accepted as a novel therapeutic approach. However, in some cases they can generate autoimmunity with serious adverse events such as immune-mediated acute hepatitis. We report the case of a female patient with a history of stage IV clear cell renal cancer, undergoing treatment with Pembrolizumab/Axitinib who debuted with severe acute hepatitis after one month of therapy. The laboratory parameters were indicative of liver failure with a cholestatic pattern. Bile duct involvement was ruled out by cholangio-magnetic Resonance. Viral serology and antinuclear antibodies were negative, while the protein electrophoresis was normal. Treatment with intravenous methylprednisolone 250 mg and support measures was started after which the patients showed a favorable evolution with improvement of her general condition and laboratory values. The importance of excluding other aetiologies of severe hepatitis while on treatment with pembrolizumab as well as its timely treatment is highlighted, since a good response is generally obtained after drug discontinuation and high-dose corticosteroid therapy.

Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo: 204

methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar | CASO CLINICO Rev. Methodo 2023;8(4):204-207.

Stehli CA, Cabrera FB, Lucero P, Gutierrez Magaldi I, Hepatitis aguda grave inmunomediada por pembrolizumab: a propósito de un caso.

Key words: Hepatitis; immune checkpoint inhibitors; Pembrolizumab.

Introducción

se interpretó como hepatitis aguda grave con La inmunoterapia contra el cáncer con sospecha de toxicidad por pembrolizumab, por lo inhibidores del punto de control inmunitario ha que se inicia tratamiento con metilprednisolona sido ampliamente aceptada como un enfoque 250 mg endovenoso y medidas de sostén, con lo terapéutico

novedoso.

Los

anticuerpos

cual se obtuvo una evolución favorable con monoclonales, como el Pembrolizumab, tienen mejoría del estado general y de los valores de su efecto activando al sistema inmunológico laboratorio. Posterior al alta, continuó con contra antígenos tumorales1,2. Sin embargo, corticoterapia oral en descenso gradual, con lo pueden generar autoinmunidad con eventos cual el laboratorio control a los 30 días de la adversos graves, tales como la hepatitis aguda externación evidenció: bilirrubina total= 1.88

inmunomediada, que se presenta en el 1 al 4% de mg/dl, GGT= 130 U/L, GOT= 24 U/L, GPT= 64

los pacientes3. Resulta fundamental llevar a cabo U/L, FAL= 240 U/.

un diagnóstico temprano, ya que suele obtenerse una excelente respuesta con la suspensión del fármaco y con corticoterapia a altas dosis, Discusión

mientras que un retraso en el diagnóstico puede conducir a insuficiencia hepática y muerte en El pembrolizumab es un anticuerpo monoclonal algunos casos3,4.

humanizado Igg4 anti-PD1 (proteína de muerte A propósito de esto, presentamos el caso de una celular programada 1) aprobado para el paciente con manifestaciones agudas de tratamiento de más de doce tumores malignos1,2.

toxicidad hepática secundaria al tratamiento con Efectivamente, en el ensayo KEYNOTE-426, Pembrolizumab en contexto de cáncer renal de pembrolizumab en asociación a axitinib células claras estadio IV.

aumentaron significativamente la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión en casos de carcinoma avanzado de células renales2.

Caso clínico

La PD1 es un punto de control que, al unirse a sus ligandos, PDL1 y PDL2, genera como Mujer de 58 años, monorrena congénita, resultado la transducción de señales negativas a hipertensa, con antecedente de cáncer renal de las células T. PDL1 se expresa en células células claras en estadio IV, en tratamiento con neoplásicas; al unirse a PD1 en células T conduce inmunoterapia con pembrolizumab/ axitinib.

a su inhibición y de esa forma las células Transcurrido un mes de iniciada la terapia, tumorales pueden evadir el sistema inmune. Por consulta por ictericia progresiva, acolia, coluria, lo tanto, el bloqueo de la interacción entre PD-1

hiporexia y pérdida de peso de 7 kg de peso en en los linfocitos T y PD-L1 expresada en las cuatro

semanas.

Niega

fiebre

u

otra

células cancerosas inhibe la inactivación de los sintomatología relevante. Al examen físico linfocitos T y mejora los efectos citotóxicos anti presentaba taquicardia, ictericia generalizada, cancerígenos generando una mayor respuesta Glasgow 15/15 sin signos de encefalopatía inmunitaria1,4.

hepática

ni

aleteo.

No

presentaba

Consecuentemente, la mayoría de los eventos visceromegalias ni signos de hepatopatía crónica.

adversos relacionados con este fármaco se El laboratorio evidenció: hemoglobina= 15,8

relacionan con el sistema inmunitario. Si bien gr/dl, hematocrito= 48%, leucocitos= 5600/uL, son varios los órganos que pueden verse GPT=854 U/I, GOT= 1298 U/I, GGT= 263 U/L, afectados por esta terapia, se pueden esperar FAL= 1087 U/L, bilirrubina total= 17.17mg/dl eventos gastrointestinales y/o hepáticos luego de (directa= 15.01 mg/dl, indirecta= 2.16 mg/dl), cuatro o siete semanas de iniciado el tratamiento, albúmina= 2.64 g/dl, KPTT= 40 segundos, APP=

posterior a una a tres, tal como ocurrió en el caso 43%, Factor V de coagulación= 30%. Las de nuestro paciente.

serologías virales (hepatitis B, C, A, E, VIH) y La hepatitis inmunomediada de cualquier grado los anticuerpos antinucleares fueron negativos.

puede ocurrir, según la bibliografía actual, entre El proteinograma por electroforesis demostró un patrón inflamatorio (α2= xxx) con fracción 1 - 4% de los pacientes3. En un estudio reciente gamma conservada (γ= xxx). Se descartó realizado en pacientes con melanoma avanzado, la incidencia de hepatitis por pembrolizumab fue ausencia de etiología obstructiva en vía biliar de 2.1%5. Los pacientes se pueden presentar mediante

ecografía

abdominal

y

clínicamente con fiebre o ictericia, pero hasta un colangioresonancia magnética. El cuadro clínico 25% de los casos son asintomáticos, siendo las Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo: 205

methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar| CASO CLINICO Rev. Methodo 2023;8(4):204-207.

Stehli CA, Cabrera FB, Lucero P, Gutierrez Magaldi I, Hepatitis aguda grave inmunomediada por pembrolizumab: a propósito de un caso.

elevaciones asintomáticas de los niveles de GOT

Bibliografía

y GPT una de las formas de presentación más comunes4,6. Nuestra paciente debutó, además, 1. Kwok G, Yau TC, Chiu JW, Tse E, con un síndrome colestásico progresivo y pérdida Kwong

YL.

Pembrolizumab

de peso a un mes de comenzar con (Keytruda). Hum Vaccin Immunother.

pembrolizumab.

2016 nov;12(11):2777-2789.

El diagnóstico de hepatitis inmunomediada requiere de la exclusión de otras causas de 2. Atkins MB, Plimack ER, Puzanov I, hepatopatía, por lo que resulta mandatario Fishman MN, McDermott DF, Cho DC,

descartar etiologías infecciosas, biliares, tóxicas, Vaishampayan U, George S, Olencki autoinmunes6. Con respecto a los análisis de TE, Tarazi JC, Rosbrook B, Fernandez laboratorio, se pueden encontrar patrones de KC, Lechuga M, Choueiri TK. Axitinib lesión hepatocelular, de tipo colestásico o patrón in combination with pembrolizumab in mixto,

generalmente

con

autoanticuerpos

patients with advanced renal cell negativos3,6. Los métodos de imágenes pueden cancer: a non-randomised, open-label, revelar hallazgos normales, o bien evidenciar dose-finding, and dose-expansion phase hepatomegalia, edema periportal y adenopatías6.

1b

trial.

Lancet

Oncol.

2018

Finalmente, en cuanto a los hallazgos Mar;19(3):405-415.

histológicos, se pueden encontrar varios patrones de daño tisular, siendo el más común la hepatitis 3. Zen Y, Yeh MM. Checkpoint inhibitor-panlobular (70%), que se caracteriza por focos induced liver injury: A novel form of dispersos de necrosis focal y cuerpos acidófilos.

liver disease emerging in the era of Sin embargo, la indicación de biopsia hepática se cancer immunotherapy. Semin Diagn considera cuando la exclusión de otras causas Pathol. 2019 Nov;36(6):434-440.ç

potenciales y la evaluación del grado de lesión tisular es estrictamente necesaria3,6.

4. De Martin E, Michot JM, Papouin B, Los corticosteroides constituyen el pilar en el Champiat S, Mateus C, Lambotte O, tratamiento de la mayoría de los eventos Roche B, Antonini TM, Coilly A, adversos relacionados con el sistema inmunitario Laghouati S, Robert C, Marabelle A, de alto grado, como la hepatitis inducida por Guettier C, Samuel D. Characterization pembrolizumab6,7,8. De acuerdo a los Criterios de of liver injury induced by cancer Terminología para Eventos Adversos, nuestra immunotherapy

using

immune

paciente

presenta

hallazgos

analíticos

checkpoint inhibitors. J Hepatol. 2018

correspondientes a hepatitis grado IV, con Jun;68(6):1181-1190

valores de AST y ALT que supera 20 veces el valor normal y valores de bilirrubina total 5. Almutairi AR, McBride A, Slack M, mayores a 10 mg/dl7. En este marco, las Erstad BL, Abraham I. Potential

recomendaciones

actuales

se

basan

en

Immune-Related

Adverse

Events

administrar una dosis alta de esteroides (de 1 a 2

Associated With Monotherapy and

mg/kg/día) para lesiones de grado 3/4 o grado 2

Combination Therapy of Ipilimumab, persistente (>1-2 semanas). Si no se obtiene Nivolumab, and Pembrolizumab for

respuesta a los corticosteroides en 2-3 días, se Advanced Melanoma: A Systematic

debe considerar el micofenolato3,6.

Review and Meta-Analysis. Front

Oncol. 2020 Feb 11;10:91.

Conclusión

6. Kundumadam

S,

Mohamad

B,

Muthusamy A, Kathi PR, Ehrinpreis La hepatitis aguda inmunomediada se ha MN. Pembrolizumab-Induced Immune-notificado como uno de los eventos adversos más Mediated Hepatitis and Concurrent graves

secundario

a

la

terapia

con

Hepatitis B Reactivation in a Patient pembrolizumab. A pesar de que la frecuencia es with Non-Small Cell Lung Cancer.

relativamente baja, se requiere un seguimiento Cureus. 2020 Nov 17;12(11): e11522.

clínico y analítico de los pacientes que reciben estos tratamientos. Resulta fundamental la 7. Parikh

M,

Bajwa

P.

Immune

exclusión de otras etiologías, así como su Checkpoint Inhibitors in the Treatment diagnóstico oportuno, ya que generalmente se of Renal Cell Carcinoma. Semin

obtiene una buena respuesta con la suspensión Nephrol. 2020 Jan;40(1):76-85.

del fármaco y con corticoterapia a altas dosis.

Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo: 206

methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar| CASO CLINICO Rev. Methodo 2023;8(4):204-207.

Stehli CA, Cabrera FB, Lucero P, Gutierrez Magaldi I, Hepatitis aguda grave inmunomediada por pembrolizumab: a propósito de un caso.

8. Liu Y, Zhang J, Yin Z, Zhu X, Xue L, Cao B. Compromise or not? A case report of successful treatment of pembrolizumab-induced hepatitis in a patient with non-small cell lung cancer with low-dose methylprednisolone and bicyclol.

Thorac

Cancer.

2020

Jul;11(7):2023-2030.

Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo: 207

methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar| CASO CLINICO Rev. Methodo 2023;8(4):204-207.