ARTICULO REVISION Rev. Methodo 2023;8(4):167-175

https://doi.org/10.22529/me.2023.8(4)02

Recibido 14 Mar. 2023 | Aceptado 05 May. 2023 |Publicado 05 Oct. 2023

Uso racional de antihistamínicos en enfermedades alérgicas y respiratorias

Rational use of antihistamines in allergic and respiratory diseases

Selene Pury1

, Ricardo José Saranz1

, Natalia Andrea Lozano1

, Graciela Alegre1

, Pilar Visconti1

, Alejandro Lozano1

.

1. Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la Salud, Cátedra de Inmunología; Clínica Universitaria Reina Fabiola, Servicio de Alergia e Inmunología, Córdoba, Argentina.

Correspondencia: Selene Pury. e-mail: selenepury@gmail.com.

Resumen

La histamina es el mediador químico principal producido por el mastocito ante estímulos inmunológicos y no inmunológicos que interviene en la producción de síntomas de broncoespasmos, rinitis, urticaria y anafilaxia. Los antihistamínicos H1 son fármacos ampliamente indicados por pediatras y clínicos en su práctica médica desde hace más de 50 años. El desarrollo de anti-H1 de segunda generación y sus metabolitos han contribuido a su uso más eficaz y con alta seguridad terapéutica.

Este artículo tiene el objetivo revisar la farmacología e indicaciones clínicas más relevantes a fin de contribuir a la indicación adecuada y racional de los antihistamínicos H1.

Palabras claves: Histamina; rinitis; anafilaxia; farmacología; efectos adversos.

Abstract

Histamine is the main chemical mediator produced by the mast cell activated in response to immunological and non-immunological stimuli that is involved in the production of symptoms of bronchospasms, rhinitis, urticaria, and anaphylaxis. H1 antihistamines are drugs widely indicated by pediatricians and clinicians in their medical practice for more than 50 years. The development of second generation anti-H1 and its metabolites have contributed to its more effective use and high therapeutic safety.

This article aims to review the most relevant pharmacology and clinical indications in order to contribute to the appropriate and rational indication of H1-antihistamines.

Keywords: Histamine; rhinitis; anaphylaxis; pharmacology; adverse effects.

Introducción

La histamina es uno de los mediadores químicos células endoteliales, epiteliales, de músculo liso, de los procesos alérgicos e inflamatorios. Actúa neuronales y del sistema inmunitario innato y sobre cuatro tipos de receptores: H1, H2, H3 y adquirido. Estimulan tanto la fase temprana H4. Los receptores H1 y H2 se distribuyen en como tardía de la respuesta alérgica, aumentando

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la producción de citoquinas y moléculas de de 1940. El primer fármaco de uso clínico que se adhesión celular, responsables de la inflamación.

aprobó fue la fenobenzamina en 19412. Le Además, la histamina induce la producción de siguieron otros como la difenhidramina en 19456, ácido gástrico a través de los receptores H21,2.

la tripelenamina, la clorfeniramina y la Los antihistamínicos orales se encuentran dentro prometazina

en

1948.

Rápidamente

se

de los medicamentos de mayor prescripción en el establecieron para el tratamiento de varios mundo. Los antihistamínicos anti-H1 se trastornos alérgicos, particularmente rinitis, clasifican en 6 grupos químicos: alquilaminas, conjuntivitis y urticaria. La forma habitual de etanolaminas,

etilendiaminas,

fenotiazinas,

investigar el efecto de nuevos compuestos era piperazinas y piperidinas y funcionalmente en medir las contracciones inducidas por la dos grupos: moléculas de primera y segunda histamina en piezas de músculo de animales de generación (Tabla 1)3. Ambas poseen efectos experimentación7.

farmacológicos y aplicaciones terapéuticas Luego de la administración oral, la mayoría de similares; sin embargo, los de segunda ellos se absorben en el tracto gastrointestinal; se generación tienen menos efectos adversos por ser unen a proteínas plasmáticas entre un 70% a un más selectivos sobre los receptores H1

97% y luego son metabolizados por el hígado y periféricos y un mayor perfil de seguridad4. Los excretados principalmente en la orina dentro de antihistamínicos de primera generación, fueron las 24 horas posteriores a la ingesta. El efecto incorporados hace más de 70 años al mercado terapéutico comienza a los 30-60 min, alcanza su farmacéutico, cuando aún los estudios clínicos pico máximo a las 1-3 horas y suele persistir necesarios para su indicación no eran tan durante 4-6 horas8.

rigurosos como en la actualidad. No obstante, Los anti-H1 actúan como agonistas inversos del todavía se usan en un alto porcentaje de pacientes receptor generando isoformas inactivas para la y gozan de la preferencia de médicos y unión con la histamina y suprimiendo la cascada farmacéuticos. Por el contrario, se han realizado de

traducción

de

señales

intracelulares

estudios en niños con los antihistamínicos de secundarias a la activación del mismo.

segunda generación, que nos han permitido Estos antihistamínicos de primera generación conocer mejor su perfil de seguridad, y están tienen poca selectividad por el receptor H1

disponibles en dosificaciones pediátricas bien actuando además sobre receptores muscarínicos, documentadas5.

alfa

adrenérgicos,

serotoninérgicos

y

dopaminérgicos, lo que sumado a su facilidad Tabla 1. Clasificación química y funcional de los para atravesar la barrera hematoencefálica e antihistamínicos H1.

interferir con la transmisión histaminérgica cerebral, explica la frecuente aparición de efectos adversos.

Efectos adversos de los

antihistamínicos de primera generación a. Sedación

Dado que los antihistamínicos de primera generación cruzan ampliamente la barrera hematoencefálica

la

sedación

es

un

inconveniente para su uso. A algunos efectos secundarios se les dieron utilidad clínica. Los antihistamínicos como la ciclizina y la difenhidramina en forma de su 8-cloroteofilinato Esta revisión tiene como objetivo proporcionar se usan principalmente como anticolinérgico, una actualización práctica sobre el uso de antivertiginoso

y

antiemético9.

La

antihistamínicos en niños y adultos, con especial difenhidramina se comercializa con frecuencia énfasis en sus aspectos farmacológicos, efectos como medicamento para tratar el insomnio; sin adversos y sus indicaciones clínicas.

embargo,

se

ha

demostrado

que

los

antihistamínicos

de

primera

generación

producen sedación diurna, alteran la arquitectura Antihistamínicos primera generación del sueño aumentando la latencia al sueño REM

Los antihistamínicos H1 de primera generación (del inglés Rapid Eye Movement), reducen la comenzaron a usarse ampliamente en la década duración del mismo y aumentan la duración de la Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

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etapa no REM, lo que genera un sueño de mala generación administrados en dosis terapéuticas calidad10. Guías estadounidenses para el ni en casos de sobredosis5. La ausencia de tratamiento del insomnio crónico en adultos cardiotoxicidad con antihistamínicos como sugieren

a

los

médicos

no

prescribir

cetirizina, loratadina18 y la fexofenadina19 ha sido difenhidramina como tratamiento para el bien establecida. No obstante, antihistamínicos insomnio en adultos11.

de primera generación, como la difenhidramina La ponderación de que estas drogas son inocuas se asocia con un QTc prolongado y arritmias lleva a desestimar su efecto sobre todo en la cardíacas cuando se administra en altas dosis20.

población adulta, aumentando el riesgo de accidentes de tránsito y aéreos. Un estudio d. Otros efectos adversos

llevado a cabo durante 16 años (1990-2005) observó que, de 5383 accidentes fatales de Los antihistamínicos de primera generación aviación, hubo 338 accidentes en los que se poseen efectos derivados de la acción encontró que las muestras de sangre de pilotos anticolinérgica incluyendo alteraciones de la contenían

antihistamínicos

de

primera

visión y sequedad de mucosas5. Por su unión a generación12. Si bien no existen evidencias receptores

alfa-adrenérgicos

producen

concluyentes de una asociación causal, la vasodilatación periférica, síncopes e hipotensión Administración Federal de Aviación de los ortostática.

Estados Unidos recomienda el uso de estos Como resultado de la estimulación de los compuestos de primera generación en forma receptores

serotoninérgicos,

algunos

esporádica y con intervalos de tiempo post antihistamínicos pueden inducir un aumento en ingesta12 Por su efecto sedante se debe advertir a el apetito y ganancia de peso corporal. En el caso los conductores de tránsito que eviten los de la ciproheptadina actualmente se usa como antihistamínicos de primera generación cuando una indicación para estímulo del apetito.

presenten síntomas alérgicos13.

Es importante considerar las consecuencias de Los antihistamínicos de segunda generación, por cualquier sobredosis accidental o intencional de su

escaso

traspaso

de

la

barrera

estos medicamentos en niños dado que casos de hematoencefálica, pueden contribuir a reducir toxicidad grave se han documentado en pacientes drásticamente esta posibilidad.

pediátricos21,22. Los síntomas de intoxicación son

variables y dependen de la dosis y de la edad. Los b. Afectaciones cognitivas

adultos y adolescentes a menudo presentan síntomas de depresión del sistema nervioso Un aspecto importante que surge de la acción central (SNC), como somnolencia y coma23. Los antihistamínica sobre el sistema nervioso central lactantes y niños pequeños muestran una es cómo puede afectar el rendimiento escolar14.

estimulación paradójica inicial del SNC, que Un estudio clínico que compara loratadina y incluye agitación psicomotriz, alucinaciones, difenhidramina en pacientes con rinitis alérgica confusión y convulsiones antes de progresar al concluyó que la loratadina mejoró el rendimiento coma24. A pesar de estos riesgos, se académico, en contraste con la difenhidramina comercializan

actualmente

medicamentos

con la que el rendimiento empeoró15.

pediátricos para la tos y el resfriado cuya formulación contienen antihistamínicos de c. Cardiotoxicidad

primera generación, utilizados incluso en pacientes menores de 6 años.

Los primeros antihistamínicos de segunda generación que fueron desarrollados, astemizol y Antihistamínicos de segunda

terfenadina, exhibieron toxicidad cardiaca, generación

provocando prolongación del intervalo QT, y aumento del riesgo de taquicardia ventricular En la década de 1980 se introdujo la segunda polimorfa en entorchado (torsades de pointes)16

generación antihistamínicos H125. Son moléculas Por estos efectos adversos cardíacos se retiraron lipofóbicas de alto peso molecular que tienen la del mercado en el final de la década del 90, y las ventaja de una limitada penetración de la barrera moléculas disponibles actualmente se han hematoencefálica, con mayor selectividad para el sometido a pruebas de seguridad cardíaca en receptor de histamina H1 y sin los efectos dosis estándar y altas durante el desarrollo anticolinérgicos,

anti

alfa-adrenérgicos,

preclínico y clínico17. A la fecha, los sistemas de antiserotoninérgicos y antimuscarínicos, que farmacovigilancia no han recibido informes de explican muchos de los efectos adversos de los arritmias relacionadas con la administración del medicamentos de primera generación26. Además, resto de los antihistamínicos de segunda la unión con el receptor H1 es más estable y Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

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persistente pudiendo establecer pautas de polínica. Por su efecto antiinflamatorio, los administración entre dosis más espaciadas. Para esteroides de aplicación intranasal son de algunas

moléculas

como

loratadina,

elección sobre los anti-H1 para el tratamiento de desloratadina,

cetirizina,

levocetirizina

y

la rinitis persistente moderada o grave. En formas fexofenadina es posible utilizar la administración graves de difícil control, pueden adicionarse a los una vez al día8.

esteroides

intranasales.

Existen

también

El metabolismo difiere según la molécula.

preparaciones

combinadas

intranasales

de

Loratadina, desloratadina y rupatadina sufren un antihistamínicos H1 y esteroides con buena extenso metabolismo en el hígado por la enzima eficacia clínica en el manejo de la rinitis31. El citocromo CYP3A4, por lo que puede ser efecto de los anti H1 en otros fenotipos como la necesario un ajuste de la dosis en pacientes con rinitis no alérgica, infecciosa, vasomotora, insuficiencia hepática. Bilastina y fexofenadina hormonal y NARES es más modesto, su se eliminan sin metabolizar y, como tal, no es indicación es empírica y carece de evidencias necesario ajustar la dosis. La eliminación de concluyentes que aconsejen su prescripción30.

fexofenadina es por excreción biliar (casi 80%), mientras que menos del 10% de la dosis se b. Urticaria aguda y crónica

elimina

sin

cambios

en

la

orina27.

Aproximadamente el 60-70% de la cetirizina y La urticaria aguda o crónica resumen la levocetirizina son eliminados a través del tracto indicación clásica y de elección de los urinario, con solo el 10% de eliminación por vía antihistamínicos anti-H1 puesto que son hepática28.

efectivos para reducir el prurito y duración de las En insuficiencia renal, puede ser necesario manifestaciones cutáneas de los pacientes. Las ajustar la dosis para la mayoría de los guías actuales recomiendan de antihistamínicos antihistamínicos de segunda generación excepto de segunda generación por su tolerancia y perfil bilastina.

de seguridad, lo que permite modular su uso y Las principales características y ventajas de los dosis en el tiempo. En caso de control antihistamínicos H1 de segunda generación se inadecuado, se puede aumentar progresivamente observan en la tabla 2.

la dosis hasta cuatro veces32.

Tabla 2. Características principales de los anti-H1 de c. Dermatitis atópica

nueva generación

Dado que la fisiopatogenia de esta patología es compleja y sus síntomas no se deben únicamente a la liberación de histamina, el empleo de antihistamínicos en el manejo de la dermatitis atópica es controvertido. Se han realizado pocos estudios aleatorizados y no existen pruebas suficientes

para

apoyar

el

uso

de

antihistamínicos, tanto de primera como de segunda generación, para el tratamiento del prurito en la dermatitis atópica33.

Las guías NICE (National Institute for Health and Care Excellence) de Londres, avalan una Utilidad clínica e indicaciones

prueba terapéutica de un mes con un antihistamínico de segunda generación en niños a. Rinitis alérgica

con eccema atópico de difícil control o leve o moderado con prurito significativo34.

Durante la fase temprana de la exposición con el

alérgeno la histamina es el mediador responsable d. Asma

del prurito, estornudos y rinorrea. Las guías de rinitis alérgica recomiendan antihistamínicos de Si bien la histamina juega un papel en la segunda generación y sus metabolitos tanto para obstrucción bronquial a través de la contracción rinitis intermitente como persistente (nivel de del músculo liso, la secreción bronquial y el evidencia A)29,30. En formas intermitentes edema, los ensayos clínicos realizados con pueden utilizarse a demanda mientras que en la antihistamínicos en el tratamiento del asma no rinitis persistente se sugiere su indicación en demostraron ser efectivos. La ausencia de un forma sostenida. En rinitis inducida por pólenes efecto antiinflamatorio, particularmente de la se recomiendan al comienzo y durante la estación inflamación eosinofílica propia de la mayoría de Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

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los pacientes con asma, es la razón principal para En la tabla 3 se observan en forma detallada la no recomendar su indicación. Sin embargo, dosificación de acuerdo a la edad y los efectos existe sólida evidencia que demuestra que, en adversos más comunes de los antihistamínicos pacientes con asma y rinitis, la mejoría de los disponibles en la República Argentina.

síntomas de rinitis puede tener un efecto favorable sobre los síntomas del asma. El Tabla 3. Dosis sugeridas y efectos adversos de los tratamiento de los síntomas nasales con la antihistamínicos más utilizados en la práctica clínica.

asociación

de

corticosteroides

nasales

y

(Modificado de Lozano A. y cols. Arch Argent Pediatr antihistamínicos tiene un impacto favorable 2009; 107:67-81).

sobre los indicadores de hiperreactividad e inflamación bronquial35,36,37.

Si bien estudios iniciales con cetirizina y levocetirizina les otorgó un rol preventivo del asma en niños con eccema atópico sensibilizados a ácaros y pólen de gramíneas, en la actualidad no se reconocen que los anti-H1 tengan un efecto preventivo en la evolución de la “marcha atópica”35.

e. Anafilaxia

El tratamiento de primera línea para la anafilaxia es

la

administración

de

adrenalina

*Solo aprobado en esa edad para dermatitis atópica. **

intramuscular38. El retraso de administración es No disponible en Argentina; (-) efecto adverso el principal factor asociado a riesgo de muerte.

ausente;(++++) efecto adverso de intensidad máxima.

La acción de los antihistamínicos H1 se limita únicamente a aliviar síntomas dermatológicos, pero no revierten los síntomas cardiovasculares y Uso de antihistamínicos:

respiratorios causados por la anafilaxia y, por lo consideraciones especiales

tanto, no debe reemplazar la adrenalina38.

Embarazo y lactancia

Revisiones sistemáticas del tema no han reportado ningún ensayo clínico controlado La Food and Drug Administration (FDA) ha aleatorizado que apoye el uso de antihistamínicos establecido para los fármacos cinco categorías de H1 en la anafilaxia39.

riesgo (A, B, C, D, X) para indicar el nivel de Para esta situación de emergencia, en nuestro riesgo que poseen sobre la gestación. La medio solo disponemos para uso parenteral anti cetirizina,

clemastina,

clorfeniramina,

H1

de

primera

generación

como

la

difenhidramina, levocetirizina y loratadina se difenhidramina, pero su infusión intravenosa encuentran en la categoría B (ningún daño en feto rápida no está exenta de efectos adversos como de animales, no hay estudios disponibles en sedación o hipotensión arterial que pueden humanos). Dentro de la categoría C (daño agravar los síntomas de la anafilaxia. Por lo demostrado en feto animal, sin estudios tanto, las guías clínicas sugieren que los disponibles en humanos), se ubican bepotastina, antihistamínicos anti-H1 se reserven solo como desloratadina,

epinastina,

fexofenadina,

drogas de segunda elección junto con los hidroxizina, olopatadina41.

corticosteroides después de la administración de En cuanto a la lactancia loratadina, desloratadina, epinefrina.

cetirizina, ebastina, fexofenadina, triprolidina

poseen muy bajo riesgo (Seguro. Compatible.

f. Tos aguda y crónica

Mínimo riesgo para el lactante.) En cuanto a la bilastina,

ciproheptadina,

clorfenamina,

Siempre es imperativo establecer el origen de la hidroxizina,

ketotifeno,

levocetirizina

y

tos y su tratamiento etiológico. El uso de rupatadina poseen un riesgo bajo (Posiblemente antihistamínicos en la tos sin causa aparente no seguro. Probablemente compatible. Riesgo leve tiene recomendación basada en la evidencia, posible). La difenhidramina, si bien tiene un pueden contribuir a empeorar el síntoma y se amplio volumen de distribución se ha reportado debe tener especial cuidado con el manejo de pasaje a leche materna. Se ha descripto la medicamentos para la tos de venta libre que sedación en lactantes cuyas madres se contenga difenhidramina en su formulación40.

encontraban en tratamiento con difenhidramina.

Cuando se necesita tratamiento con un Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

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antihistamínico en mujeres que amamantan, se el mercado farmacéutico, algunos médicos (y prefieren los antihistamínicos de segunda pacientes) creen que son más baratos que los de generación. Si se utiliza durante la lactancia, se nueva generación. La revisión de un vademécum recomienda a la menor dosis eficaz posible y sin argentino,42 al mes de noviembre de 2022, con el prolongar su uso.

ejemplo siguiente permite desmentir en buena medida dicha afirmación: la marca referente de Uso en adultos mayores

difenhidramina en cápsulas x 30 tiene un precio de casi el doble que una de las presentaciones de En adultos mayores, el uso prolongado y loratadina 10 mg comprimidos por 30 unidades.

frecuente de antihistamínicos de primera La desloratadina, uno de los anti-H1 más generación se asocia con el desarrollo de modernos, por 14 comprimidos está en el demencia y enfermedad de Alzheimer por sus nomenclador argentino con un precio similar a propiedades anticolinérgicas41. Se deben además esta última (se debe considerar el doble para usar con precaución en pacientes con aumento de equiparar el número de comprimidos con los dos la presión intraocular o glaucoma de ángulo anteriores). Aun así, tienen precios casi cerrado y en aquellos adultos con hiperplasia equivalentes. La dosificación cada 24 horas de prostática u obstrucción del cuello de la vejiga24.

loratadina y desloratadina confiere un ahorro aún mayor. Por lo tanto, el uso de los nuevos anti-H1, no sólo tiene un mejor índice terapéutico, sino

¿Cuáles son las razones por las que aún que son más accesibles que la difenhidramina se utilizan los anti-H1 de primera con un precio altamente competitivo.

generación?

d. Vademécum de medicamentos del Ministerio Los

anti-H1

de

segunda

generación

y

de Salud: Los Ministerios de Salud nacional y especialmente

los

metabolitos

más

provinciales incluyen en sus listados de recientemente

incorporados

al

mercado

medicamentos para acceso gratuito o con farmacéutico tienen un perfil de seguridad y importantes descuentos, anti-H1 principalmente eficacia superior a los de primera generación. No de primera generación, lo que se traslada a la obstante, en la práctica de clínicos y pediatras en atención en dispensarios y guardias de todas las latitudes se siguen indicando hospitales. El plan Remediar contiene en su mayoritariamente los de primera generación, vademécum

la

difenhidramina

y

más

transformándolos entre los cinco medicamentos recientemente

la

loratadina

(sólo

en

más recetados a nivel mundial24.

comprimidos de 10 mg, pero no en suspensión Una serie de razones pueden contribuir a ello: oral) como anti-H1 de mayor acceso a la a. Usos y costumbres y venta libre: La población43.

Como

dato

alentador,

la

difenhidramina es uno de los fármacos más actualización del vademécum del PAMI al mes indicados por los médicos. Se encuentra dentro de noviembre de 2022 incorpora cetirizina y de los medicamentos de acceso de venta libre en desloratadina excluyendo los anti-H1 de primera nuestro país, lo que asegura una mayor generación44. Resulta un importante, aunque accesibilidad. La difusión a través de medios demorado aporte a la atención de pacientes de la radiales y televisivos, ya sea para su uso en tercera edad con enfermedades alérgicas, alergias y resfriados, solo o en asociaciones no poniéndolos a resguardo de los efectos adversos siempre racionales, para la tos, como medicación de los viejos anti-H1 que, a esa edad, con mayor sintomática antigripal y para trastornos del posibilidad de otras comorbilidades, pueden sueño,

favorece

la

automedicación

potenciarse en frecuencia e intensidad.

contraproducente y cada vez más frecuente en la actualidad.

Conclusiones

b. La creencia de que son más potentes y efectivos que los de nueva generación: Existe la Los antihistamínicos de primera generación, son falsa creencia de que los viejos antihistamínicos utilizados

en

enfermedades

alérgicas

y

son más potentes que los de nueva generación, respiratorias desde mediados del siglo pasado.

considerando sus mayores efectos adversos. No No obstante, sus efectos adversos limitan su uso existen evidencias científicas que avalen dicha en la práctica clínica.

conducta, dado que son equipotentes con los de Los antihistamínicos de segunda generación nueva generación, aun siendo estos últimos, están ampliamente disponibles desde los inicios administrados cada 24 horas en única toma de los ´80, son más seguros, tienen un precio muy diaria24.

competitivo y están aprobados para su uso desde c. Considerar que son más baratos: Dado que temprana edad y con mínimos efectos adversos son drogas que están hace más de setenta años en comparados con los de primera generación. Los Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

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