Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.
Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo:
methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar |ARTICULO ORIGINAL Rev. Methodo 2023;8(2):71-85.
ARTICULO ORIGINAL Rev. Methodo 2023;8(2):71-85
https://doi.org/10.22529/me.2023.8(2)03
Recibido 17 Nov. 2021 | Aceptado 8 Sep. 2022 |Publicado 04 Abr. 2023
Caracterización molecular de los tumores de páncreas y vías
biliares
Molecular characterization of pancreatic and biliary tumors
Gimena Barroso
1
, Roció García Carbonero
2
, Gustavo Jarchum
3
1. Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la Salud, Sanatorio Allende.
2. Hospital Universitario 12 de octubre de Madrid España, Departamento de Oncología Digestiva.
3. Sanatorio Allende de Córdoba Argentina, Servicio de Oncohematología.
Correspondencia: Gimena Barroso. Email: gimebarrosoo@gmail.com
Resumen
INTRODUCCIÓN: Los tumores de páncreas y vías biliares en general se diagnostican en una etapa
avanzada, cuando las opciones curativas son escasas, lo cual se traduce a altas tasas de mortalidad. La
resección completa es la única cura, pero sólo un pequeño porcentaje de pacientes presentan enfermedad
en estadio temprano al diagnóstico. Por otro lado, entre los pacientes que se someten a cirugía curativa,
tasas de recurrencia son extremadamente altas. En el momento actual no se dispone de un tratamiento
sistémico claramente efectivo más allá de la primera línea y esto hace que nuevos estudios de investigación
relacionados a la biología molecular que pueda definir nuevas líneas de tratamiento dirigido sea una
necesidad de urgencia en este contexto.
OBJETIVO: Determinar la frecuencia de las diferentes alteraciones moleculares en tumores de vía biliar y
páncreas y estudiar si existe relación entre la mutación hallada y la sobrevida de los pacientes.
Evaluar el factor pronóstico de las variables de laboratorio al diagnóstico.
MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio retrospectivo y descriptivo, en el que se incluyeron 110 pacientes con
diagnóstico de tumores de vías biliares o pancreáticos, evaluados por el equipo de la unidad de tumores
digestivos del Hospital 12 de octubre entre febrero 2019 hasta el mes de julio del 2020.
RESULTADOS: Se incluyeron 64 pacientes con diagnóstico de tumor de páncreas y 46 con tumores de
vías biliares, la edad media fue de 61 años, el 43% de los pacientes se diagnosticó en estadio IV de la
enfermedad, la sobrevida para los pacientes con tumores de páncreas en el periodo metastásico fue de 20
meses, 25 meses para los pacientes con tumores biliares. P53, K- ras, CDKN2A y SMAD fueron las
mutaciones más frecuentemente encontradas en tumores de páncreas, ARID1A, FGFR e IDH en
colangiocarcinoma intrahepático, P53 k-ras y CDKN2A en tumores extrahepáticos. Al investigar acerca de
factores pronósticos, la hemoglobina y albúmina alterada al diagnóstico fueron parámetros con resultados
estadísticamente significativos en relación con la sobrevida.
CONCLUSIONES: Los avances recientes han aclarado las características genéticas y moleculares de
tumores biliopancreáticos y ofrecen el potencial para el diagnóstico de base molecular de los mismos. Sin
embargo, la aplicabilidad clínica de la mayoría de los marcadores existentes es limitada debido a una falta
de sensibilidad y especificidad adecuadas; se requieren estudios adicionales para validar y confirmar la
utilidad clínica de algunos marcadores prometedores. Los valores de hemoglobina y albumina al
diagnóstico podrían ser utilizados como factores pronósticos en pacientes con tumores pancreáticos.
Palabras claves: cáncer de páncreas, colangiocarcinoma, mutaciones moleculares, factores
pronósticos.
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Barroso G, García Carbonero R, Jarchum G. Caracterización molecular de los tumores de páncreas y vías biliares.
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Abstract
INTRODUCTION: Pancreatic and bile duct tumors are generally diagnosed at an advanced stage, when
curative options are scarce, which translates into high mortality rates.
Complete resection is the only cure, but only a small percentage of patients have early- stage disease at the
time of diagnosis. Moreover, among patients who undergo curative surgery, recurrence rates are extremely
high. At present, there is no clearly effective systemic treatment beyond the first line and this makes new
research related to molecular biology that can define new lines of targeted treatment an urgent need in this
context.
OBJECTIVE: To determine the frequency of the different molecular alterations in tumors of the bile duct
and pancreas and to study if there is a relationship between the mutation and the survival of patients.
Additionally, to evaluate the prognostic factor of laboratory variables at diagnosis
MATERIAL AND METHODS: Retrospective and descriptive study, which included 110 patients with a
diagnosis of tumors of the bile duct or pancreas, evaluated by the team of the digestive tumors unit of
Hospital 12 de Octubre between February 2019 and July 2020.
RESULTS: 64 patients with diagnosis of pancreatic tumor and 46 with bile duct tumors were included, the
mean age was 61 years, 43% of the patients were diagnosed in stage IV of the disease, the survival for
patients with pancreatic tumors in the metastatic period was 20 months, 25 months for patients with biliary
tumors. P53, K-ras, CDKN2A and SMAD were the most frequently found mutations in pancreatic tumors,
ARID1A, FGFR and IDH in intrahepatic cholangiocarcinoma, P53 k-ras and CDKN2A in extrahepatic
tumors. When investigating prognostic factors, abnormal hemoglobin and albumin at diagnosis were
parameters with statistically significant results in relation to survival.
CONCLUSIONS: Recent advances have clarified the genetic and molecular characteristics of
biliopancreatic tumors and offer the potential for their molecular- based diagnosis. However, the existing
markers have limited applicability due to a lack of adequate sensitivity and specificity; More studies are
required to validate and confirm the clinical utility of some promising markers. Hemoglobin and albumin
values at the moment of diagnosis could be used as prognostic factors in patients with pancreatic tumors.
Keywords: pancreatic cancer, cholangiocarcinoma, molecular mutations, prognostic factors.
Introducción
Los tumores del tracto biliar incluyen un grupo
heterogéneo de canceres, estos son el
colangiocarcinoma intrahepático CCIH, el
colangiocarcinoma hiliar y el colangiocarcinoma
extrahepático CCEH, así como también los
tumores que surgen de la vesícula biliar; mientras
que anatómicamente estos tumores están
relacionados, cada uno de ellos tiene una
patología molecular propia y esto hace que sean
un grupo con muchas variables que aún merecen
un estudio más amplio.
Los tumores de páncreas, que actualmente
representan la cuarta causa de muerte relacionada
con cáncer en nuestro país, tienen ciertas
particularidades que comparten con los tumores
de vías biliares especialmente en cuanto al
diagnóstico y evolución.
Se trata de tumores que por lo general se
diagnostican en una etapa avanzada, cuando las
opciones curativas son escasas, lo cual se traduce
en altas tasas de mortalidad.
La resección completa es la única cura, pero sólo
un pequeño porcentaje de pacientes presentan
enfermedad en estadio temprano al diagnóstico
1
.
Además, entre pacientes que se someten a cirugía
curativa, las tasas de recurrencia son
extremadamente altas. En el momento actual no
se dispone de un tratamiento sistémico
claramente efectivo más allá de la primera línea
2
,
esto hace que nuevos estudios de investigación
relacionados a la biología molecular que pueda
definir nuevas líneas de tratamiento sea una
necesidad de urgencia en este contexto.
El tratamiento quirúrgico se asocia con alta tasa
de complicaciones y el pronóstico continúa
siendo malo en los casos resecados, por lo que es
necesario seleccionar bien a los candidatos para
evitar intervenciones quirúrgicas innecesarias
3-4.
La identificación de factores pronóstico de forma
preoperatoria podría contribuir a mejorar el
tratamiento de estos pacientes, orientando hacia
pautas más personalizadas en función de la
respuesta esperable.
Para pacientes con enfermedad irresecable se
utiliza la quimioterapia paliativa, que ha
demostrado mejorar la calidad de vida, así como
también una mayor sobrevida en estos
pacientes
5,6
, sin embargo, sabemos que una
minoría de ellos experimentan respuestas
favorables, y pocos logran sobrevivir a largo
plazo. Por lo tanto, el estudio de factores
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Barroso G, García Carbonero R, Jarchum G. Caracterización molecular de los tumores de páncreas y vías biliares.
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pronósticos y la identificación de nuevos agentes
antitumorales en este contexto es una prioridad.
Las tasas de incidencia de tumores de
biliopancreas son heterogéneas a nivel mundial.
En nuestro país la tasa de incidencia del cáncer
de páncreas es de aproximadamente 4878 casos
anuales, siendo el noveno en frecuencia; por otro
lado, el cáncer hepático (incluyendo tumores
biliares) presenta una incidencia de 2343 casos
por año. El cáncer de páncreas es la cuarta causa
de muerte por cáncer tanto en hombres como en
mujeres.
En España
7
el cáncer de páncreas ocupa el octavo
lugar dentro de los canceres más frecuentes con
8338 casos reportados en 2020, siendo la tercera
causa de muerte por cáncer con 7120 muertes
publicadas en el último censo; mientras que se
registraron 6595 casos anuales de cáncer de
hígado, ocupando el noveno lugar en frecuencia,
y se informaron 2975 casos de tumores de
vesícula biliar
8
.
Para los pacientes con tumores de vías biliares y
de páncreas avanzados, la tasa de supervivencia
a los 5 años es inferior al 10%; siendo la
supervivencia media menor a 11 meses en ambos
grupos, a pesar de haber recibido tratamiento con
quimioterapia
9
.
La incidencia aumenta con la edad, presentando
la mayoría de los pacientes edades comprendidas
entre los 50 – 70 años, con un pico entre la
séptima y octava década de la vida y en relación
al sexo, es ligeramente más frecuente en los
varones que en las mujeres
10
.
En los últimos años el avance de la tecnología ha
permitido un estudio más amplio genoma lo que
proporciona una nueva visión de la comprensión
molecular de tumores, identificando así posibles
biomarcadores para uso clínico. Además,
considerando el limitado beneficio de la
quimioterapia convencional en el manejo de
tumores irresecables o metastásico en este
contexto, la identificación de biomarcadores
específicos ayudará a guiar las terapias
emergentes dirigidas a moléculas y la medicina
personalizada.
La terapia dirigida tiene como objetivo mejorar
la eficacia terapéutica, especialmente en aquellos
pacientes refractarios a quimioterapia
convencional en primera línea. Los fármacos que
se utilizan son diferentes a los de la
quimioterapia tradicional; Este tipo de
tratamiento actúa dirigiéndose a dianas o
proteínas específicas que se encuentran en
células cancerosas o en células relacionadas con
el desarrollo del cáncer, para ayudar a detenerlo
y evitar la propagación de la enfermedad.
Entrectinib es un potente inhibidor de las
tirosinas quinasas codificadas por el gen
NTRK1, ROS1 y ALK.
Los miembros de la familia de tirosinas quinasas
juegan un papel clave en el desarrollo y
diferenciación normal de las células, regulando
la supervivencia (o la prevención de la muerte
celular programada) y manteniendo la función de
células en todo el cuerpo. Las alteraciones de las
quinasas ocurren debido a mutaciones genéticas,
sobreexpresión, variantes de empalme y
reordenamientos de genes, y están asociados con
varios tipos de cáncer en humanos.
Finalmente, estas mutaciones dan como
resultado una quinasa constitutivamente activa
que proporciona la fuerza impulsora para la
transformación y progresión tumoral a través de
la transmisión de señales de crecimiento y
supervivencia
11-12
.
Objetivos
Determinar la frecuencia de las diferentes
alteraciones moleculares en tumores de vía biliar
y páncreas.
Estudiar si existe relación entre la mutación
hallada y la sobrevida de los pacientes.
Objetivos secundarios
Evaluar el factor pronóstico de las variables de
laboratorio al diagnóstico.
Materiales y métodos
Se trata de un estudio retrospectivo y descriptivo,
en el que se seleccionaron 110 pacientes con
diagnóstico de tumores de vías biliares o
pancreáticos, evaluados por el equipo de la
unidad de tumores digestivos del Hospital 12 de
Octubre en Madrid, España.
El punto de partida ha sido el estudio GO40782
(RXDX-101-02) abierto, multicéntrico, global,
en fase II que evaluaba la eficacia de Entrectinib
para el tratamiento de pacientes con tumores
sólidos localmente avanzados o metastásicos que
albergaran reordenamientos en los genes
NTRK1/2/3, ROS1 o ALK.
En todos los pacientes, tejido adicional (en el
momento de la progresión, si era clínicamente
factible y el paciente había dado su
consentimiento para la biopsia) se utilizó para
identificar otros reordenamientos o alteraciones
moleculares que pudieran predecir la actividad
de Entrectinib y conocer los posibles
mecanismos de resistencia.
El estado mutacional de los genes NTRK1 / 2/3,
ROS1 y ALK, entre otros, se controlaron en
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