ARTICULO ORIGINAL Rev. Methodo 2023;8(2):71-85

https://doi.org/10.22529/me.2023.8(2)03

Recibido 17 Nov. 2021 | Aceptado 8 Sep. 2022 |Publicado 04 Abr. 2023

Caracterización molecular de los tumores de páncreas y vías biliares

Molecular characterization of pancreatic and biliary tumors Gimena Barroso1

, Roció García Carbonero2, Gustavo Jarchum3

1. Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la Salud, Sanatorio Allende.

2. Hospital Universitario 12 de octubre de Madrid España, Departamento de Oncología Digestiva.

3. Sanatorio Allende de Córdoba Argentina, Servicio de Oncohematología.

Correspondencia: Gimena Barroso. Email: gimebarrosoo@gmail.com

Resumen

INTRODUCCIÓN: Los tumores de páncreas y vías biliares en general se diagnostican en una etapa avanzada, cuando las opciones curativas son escasas, lo cual se traduce a altas tasas de mortalidad. La resección completa es la única cura, pero sólo un pequeño porcentaje de pacientes presentan enfermedad en estadio temprano al diagnóstico. Por otro lado, entre los pacientes que se someten a cirugía curativa, tasas de recurrencia son extremadamente altas. En el momento actual no se dispone de un tratamiento sistémico claramente efectivo más allá de la primera línea y esto hace que nuevos estudios de investigación relacionados a la biología molecular que pueda definir nuevas líneas de tratamiento dirigido sea una necesidad de urgencia en este contexto.

OBJETIVO: Determinar la frecuencia de las diferentes alteraciones moleculares en tumores de vía biliar y páncreas y estudiar si existe relación entre la mutación hallada y la sobrevida de los pacientes.

Evaluar el factor pronóstico de las variables de laboratorio al diagnóstico.

MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio retrospectivo y descriptivo, en el que se incluyeron 110 pacientes con diagnóstico de tumores de vías biliares o pancreáticos, evaluados por el equipo de la unidad de tumores digestivos del Hospital 12 de octubre entre febrero 2019 hasta el mes de julio del 2020.

RESULTADOS: Se incluyeron 64 pacientes con diagnóstico de tumor de páncreas y 46 con tumores de vías biliares, la edad media fue de 61 años, el 43% de los pacientes se diagnosticó en estadio IV de la enfermedad, la sobrevida para los pacientes con tumores de páncreas en el periodo metastásico fue de 20

meses, 25 meses para los pacientes con tumores biliares. P53, K- ras, CDKN2A y SMAD fueron las mutaciones más frecuentemente encontradas en tumores de páncreas, ARID1A, FGFR e IDH en colangiocarcinoma intrahepático, P53 k-ras y CDKN2A en tumores extrahepáticos. Al investigar acerca de factores pronósticos, la hemoglobina y albúmina alterada al diagnóstico fueron parámetros con resultados estadísticamente significativos en relación con la sobrevida.

CONCLUSIONES: Los avances recientes han aclarado las características genéticas y moleculares de tumores biliopancreáticos y ofrecen el potencial para el diagnóstico de base molecular de los mismos. Sin embargo, la aplicabilidad clínica de la mayoría de los marcadores existentes es limitada debido a una falta de sensibilidad y especificidad adecuadas; se requieren estudios adicionales para validar y confirmar la utilidad clínica de algunos marcadores prometedores. Los valores de hemoglobina y albumina al diagnóstico podrían ser utilizados como factores pronósticos en pacientes con tumores pancreáticos.

Palabras claves: cáncer de páncreas, colangiocarcinoma, mutaciones moleculares, factores pronósticos.

Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

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Abstract

INTRODUCTION: Pancreatic and bile duct tumors are generally diagnosed at an advanced stage, when curative options are scarce, which translates into high mortality rates.

Complete resection is the only cure, but only a small percentage of patients have early- stage disease at the time of diagnosis. Moreover, among patients who undergo curative surgery, recurrence rates are extremely high. At present, there is no clearly effective systemic treatment beyond the first line and this makes new research related to molecular biology that can define new lines of targeted treatment an urgent need in this context.

OBJECTIVE: To determine the frequency of the different molecular alterations in tumors of the bile duct and pancreas and to study if there is a relationship between the mutation and the survival of patients.

Additionally, to evaluate the prognostic factor of laboratory variables at diagnosis MATERIAL AND METHODS: Retrospective and descriptive study, which included 110 patients with a diagnosis of tumors of the bile duct or pancreas, evaluated by the team of the digestive tumors unit of Hospital 12 de Octubre between February 2019 and July 2020.

RESULTS: 64 patients with diagnosis of pancreatic tumor and 46 with bile duct tumors were included, the mean age was 61 years, 43% of the patients were diagnosed in stage IV of the disease, the survival for patients with pancreatic tumors in the metastatic period was 20 months, 25 months for patients with biliary tumors. P53, K-ras, CDKN2A and SMAD were the most frequently found mutations in pancreatic tumors, ARID1A, FGFR and IDH in intrahepatic cholangiocarcinoma, P53 k-ras and CDKN2A in extrahepatic tumors. When investigating prognostic factors, abnormal hemoglobin and albumin at diagnosis were parameters with statistically significant results in relation to survival.

CONCLUSIONS: Recent advances have clarified the genetic and molecular characteristics of biliopancreatic tumors and offer the potential for their molecular- based diagnosis. However, the existing markers have limited applicability due to a lack of adequate sensitivity and specificity; More studies are required to validate and confirm the clinical utility of some promising markers. Hemoglobin and albumin values at the moment of diagnosis could be used as prognostic factors in patients with pancreatic tumors.

Keywords: pancreatic cancer, cholangiocarcinoma, molecular mutations, prognostic factors.

Introducción

Los tumores del tracto biliar incluyen un grupo curativa,

las

tasas

de

recurrencia

son

heterogéneo

de

canceres,

estos

son

el

extremadamente altas. En el momento actual no colangiocarcinoma intrahepático CCIH, el se dispone de un tratamiento sistémico colangiocarcinoma hiliar y el colangiocarcinoma claramente efectivo más allá de la primera línea2, extrahepático CCEH, así como también los esto hace que nuevos estudios de investigación tumores que surgen de la vesícula biliar; mientras relacionados a la biología molecular que pueda que anatómicamente estos tumores están definir nuevas líneas de tratamiento sea una relacionados, cada uno de ellos tiene una necesidad de urgencia en este contexto.

patología molecular propia y esto hace que sean El tratamiento quirúrgico se asocia con alta tasa un grupo con muchas variables que aún merecen de complicaciones y el pronóstico continúa un estudio más amplio.

siendo malo en los casos resecados, por lo que es Los tumores de páncreas, que actualmente necesario seleccionar bien a los candidatos para representan la cuarta causa de muerte relacionada evitar intervenciones quirúrgicas innecesarias3-4.

con cáncer en nuestro país, tienen ciertas La identificación de factores pronóstico de forma particularidades que comparten con los tumores preoperatoria podría contribuir a mejorar el de vías biliares especialmente en cuanto al tratamiento de estos pacientes, orientando hacia diagnóstico y evolución.

pautas más personalizadas en función de la Se trata de tumores que por lo general se respuesta esperable.

diagnostican en una etapa avanzada, cuando las Para pacientes con enfermedad irresecable se opciones curativas son escasas, lo cual se traduce utiliza la quimioterapia paliativa, que ha en altas tasas de mortalidad.

demostrado mejorar la calidad de vida, así como La resección completa es la única cura, pero sólo también una mayor sobrevida en estos un pequeño porcentaje de pacientes presentan pacientes5,6, sin embargo, sabemos que una enfermedad en estadio temprano al diagnóstico1.

minoría de ellos experimentan respuestas Además, entre pacientes que se someten a cirugía favorables, y pocos logran sobrevivir a largo plazo. Por lo tanto, el estudio de factores Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

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pronósticos y la identificación de nuevos agentes Entrectinib es un potente inhibidor de las antitumorales en este contexto es una prioridad.

tirosinas quinasas codificadas por el gen Las tasas de incidencia de tumores de NTRK1, ROS1 y ALK.

biliopancreas son heterogéneas a nivel mundial.

Los miembros de la familia de tirosinas quinasas En nuestro país la tasa de incidencia del cáncer juegan un papel clave en el desarrollo y de páncreas es de aproximadamente 4878 casos diferenciación normal de las células, regulando anuales, siendo el noveno en frecuencia; por otro la supervivencia (o la prevención de la muerte lado, el cáncer hepático (incluyendo tumores celular programada) y manteniendo la función de biliares) presenta una incidencia de 2343 casos células en todo el cuerpo. Las alteraciones de las por año. El cáncer de páncreas es la cuarta causa quinasas ocurren debido a mutaciones genéticas, de muerte por cáncer tanto en hombres como en sobreexpresión, variantes de empalme y mujeres.

reordenamientos de genes, y están asociados con En España7 el cáncer de páncreas ocupa el octavo varios tipos de cáncer en humanos.

lugar dentro de los canceres más frecuentes con Finalmente, estas

mutaciones dan como

8338 casos reportados en 2020, siendo la tercera resultado una quinasa constitutivamente activa causa de muerte por cáncer con 7120 muertes que proporciona la fuerza impulsora para la publicadas en el último censo; mientras que se transformación y progresión tumoral a través de registraron 6595 casos anuales de cáncer de la transmisión de señales de crecimiento y hígado, ocupando el noveno lugar en frecuencia, supervivencia11-12.

y se informaron 2975 casos de tumores de vesícula biliar8.

Objetivos

Para los pacientes con tumores de vías biliares y de páncreas avanzados, la tasa de supervivencia Determinar la frecuencia de las diferentes a los 5 años es inferior al 10%; siendo la alteraciones moleculares en tumores de vía biliar supervivencia media menor a 11 meses en ambos y páncreas.

grupos, a pesar de haber recibido tratamiento con Estudiar si existe relación entre la mutación quimioterapia9.

hallada y la sobrevida de los pacientes.

La incidencia aumenta con la edad, presentando la mayoría de los pacientes edades comprendidas Objetivos secundarios

entre los 50 – 70 años, con un pico entre la Evaluar el factor pronóstico de las variables de séptima y octava década de la vida y en relación laboratorio al diagnóstico.

al sexo, es ligeramente más frecuente en los varones que en las mujeres10.

En los últimos años el avance de la tecnología ha Materiales y métodos

permitido un estudio más amplio genoma lo que proporciona una nueva visión de la comprensión Se trata de un estudio retrospectivo y descriptivo, molecular de tumores, identificando así posibles en el que se seleccionaron 110 pacientes con biomarcadores para uso clínico. Además, diagnóstico de tumores de vías biliares o considerando el limitado beneficio de la pancreáticos, evaluados por el equipo de la quimioterapia convencional en el manejo de unidad de tumores digestivos del Hospital 12 de tumores irresecables o metastásico en este Octubre en Madrid, España.

contexto, la identificación de biomarcadores El punto de partida ha sido el estudio GO40782

específicos ayudará a guiar las terapias (RXDX-101-02) abierto, multicéntrico, global, emergentes dirigidas a moléculas y la medicina en fase II que evaluaba la eficacia de Entrectinib personalizada.

para el tratamiento de pacientes con tumores La terapia dirigida tiene como objetivo mejorar sólidos localmente avanzados o metastásicos que la eficacia terapéutica, especialmente en aquellos albergaran reordenamientos en los genes pacientes

refractarios

a

quimioterapia

NTRK1/2/3, ROS1 o ALK.

convencional en primera línea. Los fármacos que En todos los pacientes, tejido adicional (en el se utilizan son diferentes a los de la momento de la progresión, si era clínicamente quimioterapia

tradicional;

Este

tipo

de

factible

y

el

paciente

había

dado

su

tratamiento actúa dirigiéndose a dianas o consentimiento para la biopsia) se utilizó para proteínas específicas que se encuentran en identificar otros reordenamientos o alteraciones células cancerosas o en células relacionadas con moleculares que pudieran predecir la actividad el desarrollo del cáncer, para ayudar a detenerlo de

Entrectinib

y

conocer

los

posibles

y evitar la propagación de la enfermedad.

mecanismos de resistencia.

El estado mutacional de los genes NTRK1 / 2/3, ROS1 y ALK, entre otros, se controlaron en Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

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ácidos nucleicos aislados del plasma utilizando Se utilizó el software R-Medic13. Se calcularon secuenciación de próxima generación.

media y desvío estándar para las variables A partir de ello se ofreció a los pacientes cuantitativas y porcentajes para las variables enrolarse para un estudio de secuenciación categóricas.

genética con el objetivo de conocer el perfil Se aplicó test t o test de Mann-Whitney para la genético completo de estos tumores, así como si comparación de dos grupos. Para análisis de presentaban

algunas

otras

características

sobrevida, se calculó mediana y se aplicó Test de relevantes

como

IMS

(inestabilidad

Kaplan -Meier.

microsatelital) y conocer el TMB (tumor Los valores de p &lt; 0,05 fueron considerados mutational burden) de los mismos; se incluyeron significativos.

pacientes de otros hospitales que fueron referidos a la institución para evaluar si podrían Resultados

considerarse candidatos a ensayos clínicos que se encontraran disponibles según su patología.

La población en estudio estaba formada por 110

Según la base de datos de pacientes que pacientes, 58 eran hombres y 52 mujeres, con una accedieron a estudios de secuenciación genética, media de edad de 61 años (rango 37-82 años). De realizamos una revisión de las historias clínicas la totalidad de pacientes 64 tenían diagnóstico de de aquellos que presentaron diagnóstico de cáncer de páncreas, de ellos 35 (55%) tumores biliopancreáticos evaluados entre correspondían a tumores de la cabeza del febrero 2019 hasta el mes de julio del 2020.

páncreas, 18 (28%) se localizaban en el cuerpo y A partir del relevamiento de estas variables se 6 (9%) en la cola, de 5 (8%) pacientes no tuvimos procede a confeccionar una base de datos en una datos de la localización tumoral. De los 46

planilla de Excel para su posterior análisis.

pacientes con diagnóstico de tumor de vías Para cada paciente se recogieron las siguientes biliares la distribución según localización era de variables entre otras: genero, edad al momento CCIH en 25 pacientes (54%), CCEH en 17

del diagnóstico, estadio de la enfermedad según (37%), y vesícula biliar en 4 (9%).

el sistema de estadificación tumor, ganglio Un total de 43 pacientes fueron diagnosticados linfático,

metástasis

(TNM),

fecha

del

en estadio IV, de estos pacientes 33 eran tumores diagnóstico de la enfermedad, origen de la de páncreas y 10 de vías biliares. Del total de muestra tumoral (primario vs metástasis), terapia pacientes que realizaron tratamiento en etapa oncológica aplicada y número de líneas de avanzada: 29 (26%) recibieron 1 solo esquema, tratamiento, inclusión en un ensayo clínico, 24 (22%) pacientes realizaron 2 líneas de respuesta obtenida a los tratamientos aplicados, tratamiento y 24 (22%) pacientes 3 líneas o más.

valores de laboratorio al diagnóstico y fecha de No hay datos de 18 pacientes que siguieron su defunción o de última consulta.

tratamiento en otras instituciones. 14 pacientes fueron incluidos en estudios de ensayo de Consideraciones éticas

primera línea y 17 fueron incluidos a la recaída en ensayos de segunda línea de tratamiento.

El trabajo se condujo según las buenas prácticas El resto de los datos se resumen en la (Tabla 1) clínicas adheridos a los principios de enmienda de la declaración de Helsinski y Buenas Prácticas Tabla 1. Características generales de los pacientes Clínicas y de acuerdo con la Ley de la Provincia incluidos en el estudio, cantidad de pacientes con de Córdoba (Argentina) sobre Investigación en mutaciones de TMB y porcentaje de pacientes que seres humanos n° 9694/09. Se garantizó la presentaban IMS.

confidencialidad de la información según la Ley (ref. SD: sin dato, NE: no estudiado.)

Nacional de Protección de datos personales n°

25326/00.

Análisis estadístico

El análisis de los datos clínicos y demográficos fue expresado como medias y desviación estándar para variables continuas o como frecuencias y porcentajes para variables categóricas.

Se realiza la descripción de nuestra población estudiada mediante tablas y graficas de frecuencias y porcentajes.

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Barroso G, García Carbonero R, Jarchum G . Caracterización molecular de los tumores de páncreas y vías biliares.

Características de la población con

Actualmente gracias a las nuevas técnicas de tumor de páncreas

secuenciación se ha podido profundizar en el

conocimiento de la biología molecular de los Del total de pacientes solo cinco fueron elegibles tumores, y de los trastornos genéticos para realizar tratamiento neoadyuvante, en este acompañantes que originan alteración del ciclo contexto el esquema más utilizado fue celular, aumento de la supervivencia celular, gemcitabina – abraxane en 4 pacientes y invasión y metástasis.

folfirinox (ácido folínico, fluorouracilo 5-FU, Del total de pacientes estudiados, 65 presentaron clorhidrato de irinotecán y oxaliplatino) en 1

mutación en el gen supresor de tumores TP53, 62

paciente.

pacientes en el gen KRAS, 41 en el gen CDKN2

Por otra parte 30 pacientes fueron operados de su implicado en la regulación del ciclo celular, 17

tumor primario y de estos 24 realizaron mutaciones en SMAD4 y finalmente 12

adyuvancia, de los cuales 22 presento recaída de pacientes tuvieron alguna alteración en el gen la enfermedad y fueron asignados a terapia de que interviene en la regulación de la cromatina primera línea de tumores avanzados, los ARID1A. (Figura 1)

esquemas de tratamiento más utilizados en este De los pacientes evaluados ninguno presento escenario fueron folfirinox y gemcitabina-reordenamientos en los genes estudiados, abraxane.

NTRK1/2/3, ROS1 o ALK, pasibles de recibir Del total de pacientes ingresaron a primera línea tratamiento

con

la

droga

de

prueba

de tratamiento dentro de ensayos clínicos 9

ENTRECTINIB.

pacientes.

Es interesante destacar que de los pacientes que presentaron recaídas a primera línea, 14 de ellos fueron asignados a ensayos clínicos y de los que realizaron quimioterapia de segunda línea los esquemas gemcitabina-abraxane, folfox (ácido folínico en combinación con fluoruracilo y oxaliplatino)

y

folfiri

(fluoruracilo

en

combinación

con

irinotecan)

fueron

los

tratamientos más elegidos.

Figura 1. Representación en porcentaje de las La cantidad de líneas que realizaron los pacientes mutaciones más frecuentes en tumores de fue variable, la mitad de los pacientes alcanzo a biliopancreas

realizar por lo menos 2 líneas de tratamiento.

Clasificación molecular de cáncer de Características de la población con

vías biliares

tumor de vías biliares

En las muestras correspondientes a tumores de Treinta pacientes de este grupo recibieron como vía biliar intrahepática, la alteración molecular primera intención de tratamiento una cirugía, de más frecuentemente fue la mutación ARID1A (7

estos pacientes solo 16 realizo adyuvancia; y del de

17

pacientes,

lo

que

representa

total de pacientes operados 20 presento recaída aproximadamente un 40%), con la existencia de de la enfermedad dentro del primer año y fueron un paciente con la misma mutación en tumores asignados a terapia de primera línea en tumores de vía biliar extrahepático y ninguno en tumores avanzados, el esquema de tratamiento más de vesícula biliar. Las isoformas fueron variadas utilizado fue platino con gemcitabina.

sin predominancia de alguna en particular, otras Del total de pacientes 5 realizaron ensayos alteraciones relevantes en este grupo fueron clínicos de primera línea.

TP53 que se encontró alterado en 5 pacientes, De los que presentaron recaída a primera línea de luego FGFR en 4 pacientes y finalmente IDH en tratamiento ingresaron a ensayos clínicos de 3 de ellos.

segunda línea solo 3 pacientes y de los que se En las muestras de tumores de vías biliares sometieron a quimioterapia el esquema folfox extrahepáticas la alteración molecular más fue el más utilizado.

frecuente fue la mutación de TP53 en 10

La cantidad de líneas que realizaron los pacientes pacientes, representando un 40% del total de fue variable, el 50% de los pacientes realizo 2

pacientes, luego KRAS en segundo lugar líneas de tratamiento.

encontrada

en

8

pacientes

con

una

predominancia importante respecto a CCIH

Clasificación molecular del cáncer de donde solo 1 paciente tenía un KRAS mutado.

biliopancreas

Hubo 7 pacientes con alteración de genes

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implicados en la regulación del ciclo celular Tabla 3. Alteraciones moleculares halladas en (5CDKN2A y 2 CDKN2B).

tumores de páncreas.

En genes relacionados con la reparación del ADN hubo 2 pacientes con BRCA mutado y 1

paciente con alteración ATM.

En las muestras de VB, la alteración molecular más frecuentemente observada fue la mutación TP53 en 3 pacientes y en segundo lugar FGFR

que afectaba a 2 pacientes de los 4 que pudimos reclutar con este tumor (Tabla 2).

Tabla 2. Alteraciones moleculares halladas en tumores de vía biliar según localización del tumor.

Resultados de sobrevida

La supervivencia global (SG) fue de 30 meses para todos los pacientes. La mediana fue de 25

meses para los pacientes con tumores de páncreas y de 34 meses para los tumores de vías biliares. No se obtuvieron datos de sobrevida de 8 pacientes.

La supervivencia del periodo metastásico fue de 20 meses para todos los pacientes, 14 meses para pacientes con tumores de páncreas y 25 meses para colangiocarcinoma.

La sobrevida libre de progresión (SLP) a la primera línea de quimioterapia fue de 4 meses El análisis genómico muestra alteraciones para todos los pacientes.

especificas en cada localización tumoral.

En tumores de vías biliares la SG en función de la localización anatómica fue la siguiente: 25

meses en el grupo de CCIH, 34 meses en el grupo Clasificación molecular de cáncer de de pacientes con CCEH. La SG en relación con páncreas

las mutaciones halladas no fue estadísticamente significativa para los tumores de vías biliares.

La evaluación de los tumores de páncreas revelo En tumores de Páncreas se obtuvieron datos de que la alteración más frecuente es la mutación sobrevida de los pacientes en relación con KRAS , que se mostró alterada en 53 pacientes mutaciones de KRAS y TP53 que fueron las más de 64 estudiados , (83%), las isoformas más frecuentes, teníamos datos de 50 pacientes con frecuentes fueron G12D en 25 pacientes, G12R

kras mutado entre los cuales hubo 22 pacientes en 11 y G12V en 10 muestras; luego se fallecidos (44%), con una mediana de sobrevida encontraron otras mutaciones que se describen a de 25 meses. Entre los pacientes que no continuación en orden de frecuencia: mutación presentaban esta mutación solo el 28% había TP53 en 45 pacientes , CDKN2A alterado en 25

fallecido al informar los resultados de nuestro pacientes, 18 mutados y 7 los; SMAD se trabajo. (Figura 2)

encontró alterado en 11 pacientes sin importancia significativa de la localización del tumor , CDKN2B en 7 pacientes, ARID1A se encontró mutado en 4 pacientes con la misma predominancia de la mutación ERBB2, y finalmente MUTYH en 3 pacientes con tumores localizados en la cabeza del páncreas. (Tabla 3).

Figura 2. Sobrevida de pacientes con KRAS mutado en tumores de páncreas

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Respecto a los datos de sobrevida de pacientes con cáncer de páncreas y mutación de tp53

teníamos datos de 42 pacientes, exactamente el 50% de los pacientes mutados había fallecido, con una mediana de sobrevida de 23 meses; mientras que entre los 14 pacientes que no presentaron la mutación solo hubo 2 exitus (14%) durante un seguimiento de 30 meses.

(Figura 3)

Figura 4. Curva de supervivencia en relación a la hemoglobina

Otro hallazgo interesante fue relacionado con los valores de albumina en la cual se analizó la sobrevida de aquellos que se encontraban dentro del rango normal entre 3.4 a 5.4 g/dL o por debajo de estos valores, y se encontró una diferencia significativa respecto a la sobrevida de ambos grupos, aquellos que tenían valores por Figura 3. Gráfico de sobrevida de los pacientes con debajo de lo normal habían fallecido el 100% al mutaciones de TP53 en tumores de páncreas.

momento del análisis, con un valor de p Se analizó también el comportamiento de la significativo de 0.04. (Figura 5)

población que presento mutación ARID1A en tumores de páncreas, donde obtuvimos 25

pacientes que tenían la mutación y de los cuales, 11 fallecieron, que corresponderían a un 44% con una mediana de sobrevida de 23 meses, sin diferencia significativa con los pacientes que no presentaron esta alteración genética de los cuales el 40% presento exitus con una mediana de sobrevida de 25 meses.

Figura 5. Curva de supervivencia en relación a la Relación entre valores de laboratorio al albumina.

diagnóstico y su utilización como

factores pronósticos

Valores de laboratorio y sobrevida en tumores de vías biliares

Se

analizaron

valores

de

hemoglobina,

neutrófilos, linfocitos, LDH, FAL, albumina y En el análisis de sobrevida de tumores de vías bilirrubina, también se incorporó a estos datos los biliares en relación con parámetros de laboratorio valores de marcador tumoral CA

al diagnóstico de la enfermedad, no se alcanzó la 19.9 que tenían los pacientes al diagnóstico y se mediana de sobrevida de los pacientes al realizar investigó si estas variables se relacionaban o no el análisis final de este trabajo, por lo que en este con la sobrevida.

estudio no podemos concluir si estas variables Respecto a los resultados que se obtuvieron tendrían implicancias significativas en la pudimos observar que en tumores de páncreas sobrevida.

cuando los pacientes tenían una hemoglobina menor a 12 g/dl al diagnóstico presentaron una sobrevida menor que aquellos que tenían Descripción de la población que

hemoglobina dentro de valores normales. El participo en ensayos clínicos

valor de p 0.01. (Figura 4)

Del total de pacientes 31 participo en ensayos clínicos para tratamiento de su enfermedad, 8 de los pacientes que presentaban diagnóstico de tumores de vía biliar y 23 en ensayos para pacientes con tumores de páncreas.

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Barroso G, García Carbonero R, Jarchum G. Caracterización molecular de los tumores de páncreas y vías biliares.

En referencia a los pacientes con tumor de vías de páncreas, se publicó en 2013 y demostró un biliares, se estudia principalmente la asociación beneficio de SG para la combinación, con una de quimioterapia con inhibidores de TKI o mejora significativa en la mediana de SG de 6,7

anticuerpos monoclonales.

a 8,5 meses y en la tasa de respuesta del 7% al En pacientes con tumores de páncreas, en 23%16.

primera línea existen múltiples trabajos en curso, La mediana de SG para pacientes con cáncer de que estudian terapias dirigidas a claudinas, páncreas metastásico se ha mantenido en STAT 3, mesotelinas como así también se aproximadamente 1 año durante la última encuentran en curso estudios con inhibidores de década, a pesar de todos los avances científicos ciclinas en combinación con quimioterapia; en que se han producido con los agentes segunda línea los estudios se dirigían a la citotóxicos17.

utilización

de

anticuerpos

monoclonales

Varios ensayos han evaluado la monoterapia asociados o no con quimioterapia.

como tratamiento de segunda línea y han demostrado un aumento de la SG18-19. La combinación de LV, 5-FU y oxaliplatino Estrategias terapéuticas dirigidas contra (FOLFOX) o de LV, 5-FU e irinotecan alteraciones moleculares especificas (FOLFIRI) se utiliza comúnmente para el Diferentes

estudios

han

investigado

la

rescate20. Sin embargo, los datos de alta calidad combinación

de

diferentes

agentes

para respaldar el uso de regímenes terapéuticos quimioterápicos con terapias moleculares, pero estándar en el entorno de segunda línea fueron lamentablemente gran parte de estos ensayos no limitados hasta la reciente aprobación del han sido exitoso, sin embargo, gracias a un irinotecán nanoliposomal (nal-IRI). En el estudio conocimiento más profundo de las vías de de fase III NAPOLI 1 la mediana del beneficio señalización involucradas en los tumores de de SG fue de 6,1 meses para la combinación de biliopancreas, en el momento actual están en nal-IRI y 5-FU / LV en comparación con 4,2

desarrollo nuevos fármacos dirigidos con meses para el grupo de control de 5-FU / LV, con resultados prometedores.

un índice de riesgo de 0,68 que se tradujo en una reducción del 32% en el riesgo de mortalidad21.

En tumores biliares la quimioterapia estándar Discusión

continúa siendo el tratamiento principal en el escenario metastásico. El avance terapéutico más El paradigma para el manejo del cáncer de notable en este contexto fue la publicación de páncreas metastásico no ha cambiado en las Valle et al22 del ensayo clínico de fase III en el últimas décadas y la quimioterapia citotóxica que se compara cisplatino y gemcitabina con sigue siendo el pilar del tratamiento. A pesar del gemcitabina

monoterapia,

dicho

estudio

hecho de que la medicina de precisión representa demostró una SG de 11,7 meses vs 8,1 meses en un cambio potencial en la forma en que se tratan monoterapia, con un HR de 0,64. La mediana de los cánceres, su uso está limitado en el cáncer de SLP fue superior en el brazo de la combinación páncreas y vías biliares por la baja frecuencia de 8,0 meses vs 5,0 meses.

objetivos accionables asociados a este tipo de Las necesidades clínicas actuales en este tumores.

contexto se centran en la búsqueda de nuevas Hace más de dos décadas, la gemcitabina fue herramientas para un diagnóstico precoz y aprobado como terapia estándar para el cáncer de adecuado, así como novedosas opciones páncreas

metastásico,

con

una

mejor

terapéuticas basadas en los mecanismos supervivencia general y beneficio clínico moleculares subyacentes de la tumorigénesis (control del dolor local y un perfil de seguridad Si analizamos la situación en tumores de favorable) en comparación con el 5-FU14. Es a páncreas, se ha demostrado en varios estudios, partir de 2011, cuando el panorama del una frecuencia de mutaciones de K-ras que ronda tratamiento cambió basado en el ensayo entre el 75-95% de los tumores en los trabajos ACCORD 11 en el que FOLFIRINOX fue publicados23-24, lo que con lleva una activación superior a gemcitabina sola (tasa de respuesta, por «aumento de función» con efectos 31,6% frente a 9,4%; mediana de supervivencia, carcinógenos; además es el tumor humano que 11,1 frente a 6,8 meses; tasa de supervivencia a presenta con mayor frecuencia una mutación de 1 año, 48,4% vs 20,6%), aunque a expensas de este gen25,26.

una mayor toxicidad15.

Tada M. en un antiguo estudio del año 1990

Luego un ensayo de fase III llamado MPACT

encontró que mutaciones del gen Ras estaban evaluó

paclitaxel

unido

a

albúmina

presentes en el 100% de los adenocarcinomas de (Nabpaclitaxel) más gemcitabina frente a páncreas estudiados por PCR para descubrir gemcitabina en el adenocarcinoma metastásico Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo: 78

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Barroso G, García Carbonero R, Jarchum G. Caracterización molecular de los tumores de páncreas y vías biliares.

frecuencia de mutaciones de este gen. Las demostrado relación entre la expresión de p53 y mutaciones se encontraron en todos en el codón la supervivencia en este tipo d tumores47.

12 del gen K-ras27 con resultados similares a dos Respecto a BRAF en la bibliografía se estudios previos28,29.

encontraron

hasta

en

un

22%

de

Ohashi et al30 identificaron mutaciones de K-ras colangiocarcinomas, en contraste con nuestro en

el

67%

de

los

colangiocarcinomas

trabajo en que solo fue hallado en 1 paciente, de extrahepáticos, siendo más prevalentes en esta todas formas, en estudios previos no pudo localización que en otras áreas de la vía biliar tal observarse una correlación entre esta mutación y como se mencionó anteriormente.

el pronóstico de los pacientes48

En un estudio europeo realizado en el año 2000

Tanto los tumores de vías biliares como las mutaciones de K-ras estuvieron presentes en pancreáticos comparten alteraciones genéticas en el (33%) de las muestras de colangiocarcinoma y los genes implicados en la regulación del ciclo fueron significativamente más frecuentes en celular (CDKN2A) y en la remodelación de la mujeres31.

cromatina (ARID1A)49.

Rashid et al32, describen que las mutaciones de k-El colangiocarcinoma intrahepático de forma ras influyen en los datos de supervivencia, pues característica

presenta

translocaciones

en

la media de supervivencia de pacientes con FGFR50, mutaciones en IDH 1-251; Mientras que carcinoma de vías biliares y mutación del gen del los

colangiocarcinomas

extrahepáticos

se

K‐ ras fue de 3,0+/‐ 2,2 meses; mientras que en caracterizan por una mayor frecuencia de los pacientes que no tenían presente esa mutación mutaciones previamente mencionadas como lo la supervivencia fue de15,5+/‐ 12,5 meses con son K-ras y p53.

fuerte significación estadística.

Las mutaciones en los genes de la isocitrato Si nos referimos al gen p53, hoy sabemos que deshidrogenasa (IDH 1-2) están descritas con cerca del 75% de los tumores de páncreas mayor frecuencia en los colangiocarcinomas presentan algún tipo de inactivación estructural intrahepáticos (entre 10- 45% de los casos) y más y/o funcional del mismo y así lo demuestran raramente en extrahepático y de vesícula biliar52.

varios estudios33-36.

Se ha observado que las mutaciones en IDH son La sobreexpresión de p53 ha estado presente mutuamente excluyentes con las de K-ras53.

entre el 19% y el 66% de los casos notificados de En un estudio realizado en Barcelona la colangiocarcinoma37-39. En un estudio llevado a alteración

molecular

más

frecuentemente

cabo en Japón y Tailandia, la incidencia de observada en colangiocarcinomas Intrahepáticos mutaciones de p53 fue similar en los dos grupos fue de IDH, en 21,8% de los pacientes, siendo de CC (33% y 35%, respectivamente)40. Por otro estadísticamente significativa; Otro hallazgo del lado, está asociado con una menor supervivencia mismo estudio fue la alteración FGFR en el 6%

con independencia de otros factores clínico-de los pacientes y mutaciones de ARID1A en el patológicos en el cáncer de vías biliares41,42.

4%.

Aparentemente el sitio del tumor puede Estos autores encontraron en las muestras de desempeñar un papel en la incidencia de colangiocarcinomas extrahepáticos que las sobreexpresión de p53, siendo menor en tumores alteraciones más frecuentes ocurrieron en K-ras, intrahepáticos y mayor en cánceres de vías coincidiendo con el resto de la bibliografía biliares distales43.

estudiada, y en las muestras de vesícula biliar la En un estudio realizado en Estados Unidos en el alteración más frecuente fue HER 2 en el 16% de año 2018, se detectó acumulación de proteína los pacientes con significancia estadística, p53 en (50%) de los colangiocarcinomas La vía FGFR está implicada en varios procesos estudiados. La supervivencia global en los celulares claves tales como la proliferación pacientes que presentaron mutaciones de p53

celular,

supervivencia,

migración

y

tuvieron una mediana de 9 meses, en contraste angiogénesis54,55. Las alteraciones genéticas de con pacientes que no presentaban esta mutación esta vía pueden iniciar tumorigénesis. El y en quienes la SG fue de 29 meses; mientras que hepatocarcinoma está relacionado con la en los pacientes que presentaron alteración de k-sobreexpresión

de

FGFR456,57.

En

el

ras fue de 5 vs 24 meses para pacientes con K-ras colangiocarcinoma

intrahepático

se

han

wild type44.

observado entre 13-14% de alteraciones de este Diamantis

et

al45

reportaron

en

gen58, siendo más comunes en mujeres, colangiocarcinomas

una

mediana

de

relacionado con una mejor supervivencia libre de supervivencia de 26 meses en pacientes con enfermedad y supervivencia global59.

tumores negativos para p53, versus sólo 5 meses Respecto a genes modificadores de la cromatina, en pacientes con tumores positivos para p5346.

Jiao et al60, llevaron a cabo la secuenciación del Sin embargo, otros investigadores no han exoma en 32 casos de colangiocarcinomas Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo: 79

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Barroso G, García Carbonero R, Jarchum G. Caracterización molecular de los tumores de páncreas y vías biliares.

Intrahepáticos y describieron por primera vez en P53, SMAD4 y genes K-ras como marcadores mutaciones ARID1A en el 14 % de las muestras.

de pronóstico del cáncer de páncreas76.

El

gen

CDKN2A

presenta

verdadera

En los seres humanos se han identificado varios importancia, ya que codifica p16 (supresor de genes (MLH1, MSH2, PMS1, MMS2, etc.) tumores bien conocido debido a su papel en la cuyos productos proteicos actúan de manera progresión a través del punto de control del ciclo coordinada y secuencial en la reparación del celular G161. evitando la fosforilación de la ADN “desparejado”. El hallazgo de una elevada proteína del retinoblastoma, que produce una inestabilidad de microsatélites (IMS) es una inhibición aguas abajo del factor de transcripción posibilidad técnica que permite demostrar la E2F) y además tiene efectos reguladores existencia de eventos mutacionales en los genes negativos sobre el crecimiento, ya que sirve para reparadores de ADN. Por el momento son muy estabilizar p53 que al ser activado interactúa con escasos los estudios genéticos más exhaustivos al varios objetivos aguas abajo que pueden detener respecto, aunque se sospecha la perdida de las quinasas dependientes de ciclina en los expresión de la proteína MLH1 en algunos puntos de control G1 y G2, así como iniciar la casos77-81.

apoptosis.

En un estudio realizado en Madrid existió Fueron Lynch y Krush quienes lo observaron por correlación estadísticamente significativa (p=

primera vez en 1968, y quienes describieron que 0.039) entre los niveles de hemoglobina al la incidencia de cáncer de páncreas aumenta en diagnóstico y la supervivencia global. Al muchas familias afectadas por síndromes de establecer un punto de corte en 12 g/dl, la melanoma hereditario. En los análisis genéticos supervivencia global fue significativamente de estas familias, del 20 al 40% de la menor en pacientes con valores de hemoglobina susceptibilidad

aumentada

al

melanoma

menores a ese parámetro (p = 0.0006).

hereditaria se puede relacionar con mutaciones Igualmente se observó una tendencia a la del gen CDKN2A (p16 / Ink4) ubicado en el relación entre bajos niveles séricos de albúmina cromosoma 9p2162-65.

y una menor supervivencia (p = 0.069), con Se ha informado que la expresión de CDKN2A coeficiente de correlación de 0.452. Con un es aberrante en ~ 95% de los adenocarcinomas punto de corte en 2.8 g/dl (límite inferior del pancreáticos, y aproximadamente el 15% de intervalo de normalidad en nuestro laboratorio), ellos66 y el 24,6% en otro estudio67 se atribuyeron la supervivencia global fue significativamente a hipermetilación del promotor. El gen CDKN2A menor en pacientes con albúmina inferior a ese está metilado de forma anormal en el 27% de las nivel (p = 0.021)82.

líneas celulares de cáncer de páncreas68. Además, En la literatura pudimos encontrar algunos otros la mutación de CDKN2A ocurrió el 11,8% de las trabajos que adjudican asociación entre los veces en pacientes con cáncer de páncreas niveles de hemoglobina al diagnóstico y la hereditario69.

supervivencia global y libre de enfermedad en el Muchos estudios han demostrado que la deleción cáncer de páncreas83.

o mutación de SMAD4 es un factor pronóstico Respecto a los valores de LDH y su relación con negativo para tumores pancreáticos70.

la sobrevida de los pacientes, un trabajo realizado Las mutaciones de TP53 y la pérdida de SMAD4

en Italia en el año 2016 mostró una mejora ocurren principalmente en tumores agresivos y estadísticamente significativa de SLP y DCR en pueden ser marcadores de alto potencial pacientes con niveles bajos séricos de LDH

metastásico71,72.

pretratamiento en comparación con pacientes Tanto las deleciones como las mutaciones de con niveles elevados de LDH antes del SMAD4 contribuyen a la inactivación del mismo tratamiento84. Esto no pudo ser demostrado en y el papel de SMAD4 en la progresión del cáncer nuestro trabajo.

solo se ha informado parcialmente73,74. Algunos investigadores han informado que la deleción de Conclusión

SMAD4 es más común en tumores tempranos o resecables75.

El diagnóstico temprano es imperativo para En una revisión sistemática llevada a cabo en el mejorar los resultados del paciente. Los avances año 2020 que evaluaba el valor pronóstico de las recientes han aclarado las características mutaciones conductoras en K-ras, CDKN2A /

genéticas

y

moleculares

de

tumores

P16, TP53 y SMAD4 en cáncer de páncreas, se biliopancreáticos y ofrecen el potencial para el demostró que todos estos genes alterados diagnóstico de base molecular de los mismos.

tuvieron una supervivencia global más pobre, Sin embargo, la aplicabilidad clínica de la excepto en el grupo con afectación de CDKN2A; mayoría de los marcadores existentes es limitado lo cual respalda el uso de mutaciones impulsoras debido a una falta de sensibilidad y especificidad Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo: 80

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