ARTICULO ORIGINAL Rev. Methodo 2023;8(1):03-09

https://doi.org/10.22529/me.2023.8(1)02

Recibido 02 Sep. 2022 | Aceptado 28 Oct. 2022 | Publicado 02 Ene. 2023

Radioterapia de Intensidad modulada versus radioterapia tridimensional en pacientes con cáncer de esófago inoperable: Resultados clínicos, toxicidades y análisis dosimétrico Intensity-modulated radiation therapy versus three-dimensional radiation therapy in patients with inoperable esophageal cancer: Clinical results, toxicities, and dosimetric analysis Ariel Matías Gómez Palacios1

, Ofelia Pérez Conci1, Lucas Caussa1, María Fernanda Díaz Vázquez1, Luciana Brun1, Belén Raiden1, Diego Fernández1, Gustavo Ferraris1.

1. Centro de Radioterapia Deán Funes de Córdoba Correspondencia: Ariel Matías Gómez Palacios, email: arielgp1987@gmail.com.

Resumen

INTRODUCCIÓN: El cáncer de esófago (CE) es una enfermedad severa, sin embargo, hay un porcentaje de pacientes con enfermedad locorregional que son potencialmente curables. Hay algunos pacientes en los que está claro que la cirugía no es posible, y por lo tanto la quimiorradiación definitiva debe ser usada. Con la incorporación de técnicas de radioterapia de intensidad modulada (IMRT) es posible disminuir la dosis que reciben los órganos a riesgo. Esto es de suma importancia ya que en estudios publicados recientemente se demostró que la dosis cardíaca (V30<45%) y pulmonar (Dmedia<10Gy) son predictores independientes de sobrevida global.

OBJETIVO: demostrar la experiencia institucional de los pacientes inoperables tratados con radioquimioterapia definitiva, comparando resultados clínicos, toxicidades y análisis dosimétrico de las técnicas tridimensional (3D) vs Radioterapia de Intensidad Modulada (IMRT).

MATERIAL Y MÉTODO: Éste es un estudio descriptivo, retrospectivo y observacional de pacientes tratados con radioquimioterapia definitiva en Centro de Radioterapia Deán Funes, Córdoba, Argentina.

Treinta y dos pacientes fueron tratados entre junio de 2016 y marzo de 2019. Radioterapia fue administrada con las técnicas IMRT y 3D a dosis comprendida entre 45-50Gy. Se utilizó el método de Kaplan-Meier para estimar la supervivencia y sobrevida libre de progresión. El análisis univariado (UVA) se realizó con modelo de riesgos proporcionales de Cox. Se utilizó la prueba de chi-cuadrado para las variables categóricas.

RESULTADOS La media de seguimiento fue de 17.4 meses (rango 0.1-54.5 meses). La mediana de edad de los pacientes fue de 74 años (rango, 51 a 89 años), con PS 0-1 (91%). La mitad de los pacientes recibieron radioterapia IMRT. La sobrevida global a un año fue de 47% (15 sobre 32 pacientes) y a dos años 25% (8 sobre 32 pacientes). La tasa de recaída local fue de 47% (15 sobre 32 pacientes). En el análisis univariado solo la edad mayor a 75 años fue predictora de peor sobrevida (p0.01, RR 2.82). Con IMRT

hubo mayor sobrevida promedio (19 vs 15 meses), sin embargo, no se vio reflejado a una significancia estadística (p: 0.96), con IMRT fue mayor la sobrevida libre de progresión, sin embargo, no fue estadísticamente significativo (p: 0.08). Con IMRT se disminuyó la dosis media cardíaca un 17% (p=0.01) y la dosis pulmonar media 5% (p= 0.44). IMRT permitió conseguir de manera significativa un V30 < 45%

(0.01). Toxicidad G1-2 fueron observadas en 43.8% de los pacientes y toxicidades ≥ grado 3 fue observada solo en 9.4% de los pacientes, no habiendo diferencias significativas entre las distintas técnicas aplicadas (p 1.72 y 1 respectivamente).

Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo: 03

methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar |ARTICULO ORIGINAL Rev. Methodo 2023;8(1):03-09.

Gómez Palacios MA, Pérez Conci O, Caussa L, Díaz Vázquez MF, Brun L, Raiden B, Fernández D. Ferraris G.

Radioterapia de Intensidad modulada versus radioterapia tridimensional en pacientes con cáncer de esófago inoperable: Resultados clínicos, toxicidades y análisis dosimétrico CONCLUSIONES: Radioquimioterapia definitiva es el tratamiento estándar en cáncer de esófago escamoso localmente avanzado siendo un enfoque seguro y con buena tolerancia para aquellos pacientes inoperables, a esto se suma que con IMRT se ofrecen mejores resultados dosimétricos y mayor protección de órganos a riesgo, lo cual podría estar implicado, con un mayor seguimiento y número de pacientes a mejores supervivencias para aquellos pacientes con buenos resultados oncológicos.

Palabras claves: cáncer de esófago, radioterapia, IMRT.

Abstract

INTRODUCTION: Esophageal cancer (CE) is a severe disease, however there is a percentage of patients with locoregional disease that are potentially curable. There are some patients in whom it is clear that surgery is not possible, and therefore definitive chemoradiation must be used. With the incorporation of intensity-modulated radiotherapy (IMRT) techniques, it is possible to reduce the dose received by organs at risk. This is of utmost importance since recently published studies have shown that cardiac (V30 <45%) and pulmonary (Dmean <10Gy) doses are independent predictors of overall survival.

OBJECTIVE: demonstrate the institutional experience of inoperable patients treated with definitive radiochemotherapy, comparing clinical results, toxicities and dosimetric analysis of three-dimensional (3D) techniques vs Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT).

MATERIAL AND METHODS: This is a descriptive, retrospective and observational study of patients treated with definitive radiochemotherapy at the Deán Funes Radiotherapy Center, Córdoba, Argentina.

Thirty-two patients were treated between June 2016 and March 2019. Radiation therapy was administered with IMRT and 3D techniques at doses between 45-50Gy. The Kaplan-Meier method was used to estimate survival and progression-free survival. Univariate analysis (UVA) was performed with the Cox proportional hazards model. The chi-square test was used for categorical variables.

RESULTS: The mean follow-up was 17.4 months (range 0.1-54.5 months). The median age of the patients was 74 years (range, 51 to 89 years), with PS 0-1 (91%). Half of the patients received IMRT radiation therapy. Overall survival at one year was 47% (15 out of 32 patients) and at two years 25% (8 out of 32

patients). The local relapse rate was 47% (15 out of 32 patients). In the univariate analysis, only age older than 75 years was a predictor of worse survival (p0.01, RR 2.82). With IMRT there was a higher average survival (19 vs 15 months), however it was not reflected to a statistical significance (p: 0.96), with IMRT

the progression-free survival was higher, however it was not statistically significant (p: 0.08). With IMRT, the mean cardiac dose was reduced by 17% (p = 0.01) and the mean pulmonary dose by 5% (p = 0.44).

IMRT significantly achieved a V30 <45% (0.01). G1-2 toxicity was observed in 43.8% of the patients and toxicities ≥ grade 3 were observed only in 9.4% of the patients, with no significant differences between the different techniques applied (p 1.72 and 1 respectively).

CONCLUSIONS: Definitive radiochemotherapy is the standard treatment in locally advanced squamous esophageal cancer, being a safe approach with good tolerance for inoperable patients, in addition to the fact that IMRT offers better dosimetric results and greater protection of organs at risk, which could be involved, with a longer follow-up and number of patients to better survival for those patients with good oncological results.

Keywords: esophageal cancer, radiotherapy, IMRT.

Introducción

El cáncer de esófago (CE) es una enfermedad ensayos,

en

el

contexto

preoperatorio,

severa, sin embargo, hay un porcentaje de postoperatorio y definitivo1.

pacientes con enfermedad locorregional que son Hay algunos pacientes en los que está claro que potencialmente curables.

la cirugía no es posible, y por lo tanto la La cirugía sola había sido durante mucho tiempo quimiorradiación definitiva debe ser usada, el estándar de atención, pero debido a la alta tasa como en pacientes con contraindicación médica de recurrencia de la enfermedad, incluso para la para

la

cirugía,

tumores

técnicamente

enfermedad muy temprana, los investigadores irresecables o rechazo de la cirugía por el han estado explorando la terapia multimodal para paciente. Hoy sabemos que, si un paciente puede este grupo de pacientes. La quimiorradiación tolerar la combinación de quimioterapia y concurrente (CCRT) se ha probado en numerosos Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

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Gómez Palacios MA, Pérez Conci O, Caussa L, Díaz Vázquez MF, Brun L, Raiden B, Fernández D. Ferraris G.

Radioterapia de Intensidad modulada versus radioterapia tridimensional en pacientes con cáncer de esófago inoperable: Resultados clínicos, toxicidades y análisis dosimétrico radiación, este enfoque ofrece resultados curativo entre junio de 2016 y marzo de 2019.

superiores2-9, 22-24.

Radioterapia fue administrada con las técnicas El pronóstico para los pacientes con CE

IMRT y 3D a dosis comprendida entre 45-50Gy.

localizado ha mejorado significativamente con el Quimioterapia fue realizada a elección de advenimiento

de

la

quimiorradioterapia

oncólogo derivante, siendo los esquemas concurrente preoperatoria, en el estudio CROSS

utilizados

carboplatino/paclitaxel,

se obtuvo una tasa de sobrevida global (SG) a 5

cisplatino/5FU, cisplatino o capecitabina. Todos años de 47% 9, y la CCRT definitiva ha sido los

pacientes

fueron

estadificados

con

aceptada como terapia estándar para pacientes tomografía.

con enfermedad inoperable o aquellos que no pueden tolerar la cirugía, con tasas de SG a 3

Análisis dosimétrico y de contorneado

años de 28, 27 y 26% observadas en los trabajos RTOG 85-01, PRODIGE 5 y SCOPE 1

respectivamente5, 22-23.

La radioterapia se planificó con simulación de A pesar de la mejora de los resultados con el uso TC obtenida en tomógrafo institucional. Los de las técnicas de radiación modernas, como la planes para todos los pacientes deben haber radioterapia de intensidad modulada (IMRT) y la cumplido con las restricciones de volumen de terapia de protones18,25, las lesiones cardíacas y dosis para órganos en riesgo (OAR) de acuerdo la mortalidad son frecuentes. Las complicaciones con las pautas de RTOG. Los pacientes fueron cardíacas inducidas por radiación (CCIR) están tratados con las técnicas de 3D e IMRT a una relacionadas con dosis cardíacas más altas12-14, y dosis mediana de 50 Gy (rango, 45-50 Gy) recientemente se demostró que la dosis cardíaca administrada en fracciones de 2 Gy. Un predice de forma independiente una SG inferior investigador delineó las estructuras críticas en pacientes con cáncer de pulmón13-16.

(médula espinal, corazón y pulmones totales) La neumonitis por radiación (CPIR) es común en sobre la TC de planificación, y un segundo el cáncer de pulmón, pero mucho menos en la CE

investigador revisó de forma independiente los porque la dosis de radiación es menor que la que contornos para comprobar su precisión y se usa para el cáncer de pulmón17.

consistencia. Los datos del histograma de dosis-Con la incorporación de técnicas de radioterapia volumen se extrajeron de los sistemas de de intensidad modulada (IMRT) es posible planificación del tratamiento Eclipse y se disminuir la dosis que reciben los órganos a calcularon las siguientes variables dosimétricas: riesgo17-18. Esto es de suma importancia ya que dosis cardíaca media (MHD), dosis pulmonar en estudios publicados recientemente en media (MLD) y V30 cardiaco (V30C).

pacientes con CE se demostró que la dosis cardíaca

(V30<45%)

y

pulmonar

Seguimiento

(Dmedia<10Gy) son predictores independientes de sobrevida global19

El objetivo de este trabajo es demostrar la El seguimiento se realizó a través de llamados experiencia institucional de los pacientes telefónicos domiciliarios obtenidos de los inoperables tratados con radioquimioterapia registros de la base de datos de las historias definitiva, comparando resultados clínicos, clínicas digitalizadas que el paciente otorgaba al toxicidades y análisis dosimétrico de las técnicas ingreso a la institución. Se realizó una encuesta tridimensional

(3D)

vs

Radioterapia

de

para evaluar toxicidad según criterios de Intensidad Modulada (IMRT).

CTLAE-4.

Materiales y métodos

Análisis estadístico

El criterio de valoración para el análisis fue la Éste es un estudio descriptivo, retrospectivo y sobrevida global y se calculó desde la fecha del observacional

de

pacientes

tratados

con

tratamiento inicial hasta la muerte o el último radioquimioterapia definitiva en Centro de seguimiento. Se utilizó el método de Kaplan-Radioterapia Deán Funes, Córdoba, Argentina.

Meier para estimar la supervivencia y sobrevida libre de progresión.

Las variables categóricas analizadas fueron edad Tratamiento

( ≤ o >75 años), sexo (M o F), Performance Status (0-1 o ≥2), anatomía patológica Treinta y dos pacientes fueron tratados con (adenocarcinoma o escamoso), estadío (I-II o III-radioquimioterapia

definitiva

con

intento

IV),

localización

(proximal/medio

o

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Gómez Palacios MA, Pérez Conci O, Caussa L, Díaz Vázquez MF, Brun L, Raiden B, Fernández D. Ferraris G.

Radioterapia de Intensidad modulada versus radioterapia tridimensional en pacientes con cáncer de esófago inoperable: Resultados clínicos, toxicidades y análisis dosimétrico distal/UEG), técnica de radioterapia (3D o años), con PS 0-1 (91%). La mayoría de los IMRT), dosis media cardiaca (DMC) ≥10Gy, pacientes (78.1%) tenían enfermedad en estadio DMC ≥20Gy, dosis media pulmonar (DMP) ≥

I/II, con tumores ubicados en 1/3 distal de 10Gy, V30C >45%, toxicidades agudas (G1-2 y esófago/UEG (65.6%) y patología escamosa G3-4).

(62.5%). Los esquemas de quimioterapia más El análisis univariado (UVA) se realizó con utilizados fueron carboplatino/paclitaxel (50%) y modelo de riesgos proporcionales de Cox. Se cisplatino (33%) (Tabla 4). La mitad de los utilizó la prueba de chi-cuadrado para las pacientes recibieron radioterapia IMRT.

variables categóricas.

La sobrevida global a un año fue de 47% (15

Se utilizó software estadístico R-Medic20.

sobre 32 pacientes) y a dos años 25% (8 sobre 32

pacientes). La tasa de recaída local fue de 47%

(15 sobre 32 pacientes).

Resultados

En el análisis univariado (Tabla 2/Figura 1) solo la edad mayor a 75 años fue predictora de peor Éste es un estudio retrospectivo de treinta y dos sobrevida (p0.01, RR 2.82). Ni género pacientes que recibieron radioquimioterapia masculino, estadio III/IV, histología escamosa, definitiva para carcinoma de esófago desde junio topología distal o PS>1 fueron predictoras de de 2016 hasta marzo de 2019.

sobrevida en nuestra cohorte.

Las características de los 32 pacientes analizados se muestran en la (Tabla 1).

Tabla 2. Análisis Univariado

Tabla 1. Característica de los pacientes y tratamientos.

Figura 1. Análisis Univariado

Con IMRT hubo mayor sobrevida promedio (19

vs 15 meses), sin embargo, no se vio reflejado a una significancia estadística (p: 0.96), con IMRT

fue mayor la sobrevida libre de progresión, sin embargo, no fue estadísticamente significativo (p: 0.08) (Figura 2).

La media de seguimiento fue de 17.4 meses (rango 0.1-54.5 meses). La mediana de edad de Figura 2. sobrevida global y sobrevida libre de los pacientes fue de 74 años (rango, 51 a 89

progresión según técnica utilizada

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Gómez Palacios MA, Pérez Conci O, Caussa L, Díaz Vázquez MF, Brun L, Raiden B, Fernández D. Ferraris G.

Radioterapia de Intensidad modulada versus radioterapia tridimensional en pacientes con cáncer de esófago inoperable: Resultados clínicos, toxicidades y análisis dosimétrico Discusión

Con IMRT se disminuyó la dosis media cardíaca un 17% (32%IMRT vs 49%3D p=0.01) y la dosis En ésta cohorte radioquimioterapia fue bien pulmonar media 5% (20%IMRT vs 25%3D p=

tolerada, con un bajo índice de complicaciones 0.44). IMRT permitió conseguir de manera agudas G3 o mayor a pesar que se incluyó alto significativa un V30 < 45% (0.01) (Figura 3).

porcentaje de pacientes añosos (53%> de 75

años). La sobrevida media (17.4 meses) y control loco regional (53%) son similares a aquellos publicados por otras series de la literatura. (Tabla 5).

Tabla 5. Resultados a largo término en la literatura Figura 3. V30C (%), dosis media cardíaca (%) y dosis media pulmonar (%) según técnica utilizada Toxicidad G1-2 fueron observadas en 43.8% de los pacientes y toxicidades ≥ grado 3 fue observada solo en 9.4% de los pacientes, no La histología escamosa fue la más prevalente en habiendo diferencias significativas entre las este estudio (62.5%), siendo un porcentaje distintas técnicas aplicadas (p 1.72 y 1

ligeramente menor al compararlo con las respectivamente) (Tabla 3).

publicaciones precedentes que tuvieron entre 73

Tabla 3. Característica de los pacientes según y 85% de pacientes con cáncer de histología técnicas de tratamientos.

escamosa en sus trabajos5,9, 22-24.

En nuestra serie hubo mayor porcentaje de pacientes tratados con carboplatino/paclitaxel (50%), seguido de cisplatino solo (33%) y cisplatino 5 FU (11%) guardando semejanza con los esquemas utilizados en los distintos estudios publicados en la literatura5, 9, 22-24.

En una gran revisión multiinstitucional detallada de predictores clínicos y dosimétricos de SG en una gran cohorte de pacientes sometidos a tratamiento radiante para la CE con un seguimiento prolongado, se identificó que tanto las dosis cardíacas como las pulmonares son predictores independientes de peor SG, incluso después del ajuste por factores clínicos clave.

Específicamente, el V30C y el DMP fueron los predictores más fuertes de las métricas de corazón y pulmón, y siguieron siendo los predictores independientes tanto en cohortes quirúrgicas como no quirúrgicas. El análisis del punto de corte reveló que mantener el V30C al 45% y la DLM 10 Gy se asoció con una disminución absoluta del 6.5% y el 8.2% en riesgo

de

CCIR

y

riesgo

de

CPIR,

respectivamente8.

En nuestra cohorte los pacientes que recibieron

radioterapia IMRT tuvieron mejores perfiles Tabla 4. Esquemas de quimioterapia dosimétricos, y recibieron menor DMC y V30C

<45% de manera significativa. En nuestra cohorte con IMRT se consiguieron mejor sobrevida global y mejor sobrevida libre de progresión media, aunque sin significancia estadística, eso puede haberse debido al número limitado de pacientes tratados y al corto seguimiento, ya que hay trabajos publicados en Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

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Gómez Palacios MA, Pérez Conci O, Caussa L, Díaz Vázquez MF, Brun L, Raiden B, Fernández D. Ferraris G.

Radioterapia de Intensidad modulada versus radioterapia tridimensional en pacientes con cáncer de esófago inoperable: Resultados clínicos, toxicidades y análisis dosimétrico la literatura que muestran que IMRT tiene mejor 6.

Araujo, C, Souhami, L, Gil, R et al. A

SG y control loco regional que radioterapia 3D18.

randomized trial comparing radiation

Actualmente la radioquimioterapia definitiva es therapy versus concomitant radiation

un tratamiento estándar en cáncer de esófago de therapy and chemotherapy in carcinoma

histología escamosa con enfermedad localmente of the thoracic esophagus. Cancer.

avanzada, siendo el tratamiento recomendado en 1991; 67: 2258–2261

las diferentes guías internacionales26-27.

7.

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trial

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the

Conclusión

treatment of patients with inoperable

esophageal carcinoma: a study of

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Radioquimioterapia definitiva es el tratamiento Cooperative Group. Recent Results

estándar en cáncer de esófago escamoso Cancer Res. 1988; 110: 21–29

localmente avanzado siendo un enfoque seguro y con buena tolerancia para aquellos pacientes 8.

van Hagen P, Hulshof MC, van

inoperables, a esto se suma que con IMRT se Lanschot JJ, et al. Preoperative

ofrecen mejores resultados dosimétricos y mayor chemoradiotherapy for esophageal or

protección de órganos a riesgo, lo cual podría junctional cancer. N Engl J Med

estar implicado, con un mayor seguimiento y 2012;366(22):2074–84.

número de pacientes a mejores supervivencias 9.

Shapiro J, van Lanschot JJ, Hulshof

para aquellos pacientes con buenos resultados MC,

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Volume 2, Issue 6, 553 – 568

22.

Crosby T, Hurt CN, Falk S, et al. Long-

term results and recurrence patterns

from

SCOPE-1:

a

phase

II/III

randomised

trial

of

definitive

chemoradiotherapy +/- cetuximab in

oesophageal cancer. Br J Cancer.

2017;116(6):709-716.

doi:10.1038/bjc.2017.21

23.

Conroy T, et al Phase III randomized trial of definitive chemoradiotherapy

Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo: 09

methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar| ARTICULO ORIGINAL Rev. Methodo 2023;8(1):03-09.