ARTICULO DE REVISION Rev. Methodo 2022;7(4):329-338 https://doi.org/10.22529/me.2022.7(4)08 Recibido 27 Jun. 2022 | Aceptado 11 Ago. 2022 |Publicado 14 Oct. 2022

Cáncer de pulmón y arsénico Lung cancer and arsenic Daniel Lerda1,2

, Pablo Gargantini1,2

Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Católica de Córdoba.

Servicio de Biología Molecular, Clínica Universitaria Reina Fabiola. Correspondencia: Daniel Lerda. email: daniellerda@curf.ucc.edu.ar.

Resumen INTRODUCCIÓN: Esta revisión surge partir del primer estudio citogenético, realizado en Marcos Juárez (Provincia de Córdoba, Argentina), en donde la población había estado bebiendo agua que contenía más de 0,13 mg/l (0,13 ppm) de arsénico. En este trabajo llamó la atención la relación entre el cáncer de pulmón y el contenido de arsénico en el agua de consumo, debido a que las causas de muerte de esta población entre los años 1970-1988 mostraron un significativo aumento, siendo este hallazgo similar a otras investigaciones posteriores sobre el tema. La literatura revisada muestra que la exposición al arsénico ejerce efectos deletéreos para la salud, principalmente a través de la inducción de estrés oxidativo, alteraciones en la metilación del ADN, modificación de histonas y expresión de mi ARN; por lo que sería interesante determinar la presencia y consecuencia de estas alteraciones en las poblaciones afectadas por la contaminación del agua con arsénico, sin perder de vista otros agentes ambientales. Comprender como actúa y la promoción de la carcinogénesis relacionada con los procesos de biotransformación del arsénico sería importante para la detección y tratamiento en las personas afectadas.

Palabras claves: Arsénico, pulmón, cáncer, agua, contaminación, exposición. Abstract INTRODUCTION: This review arises from the first cytogenetic study, carried out in Marcos Juárez (Córdoba Province, Argentina), where the population had been drinking water containing more than 0.13 mg/l (0.13 ppm) of arsenic. In this work he called the attention to the relationship between lung cancer and the arsenic content in drinking water consumption, because the causes of death of this population between the years 1970-1988, showed a significant increase in lung cancer, this finding is similar to much research on the subject. The literature reviewed shows that exposure to arsenic exerts deleterious effects on health mainly through the induction of oxidative stress, alterations in DNA methylation, histone modification and miRNA expression and it would be interesting to determine the presence and consequence of these alterations in the populations affected by arsenic contamination of water without lose sight of other environmental agents. Understand how it acts and the promotion of carcinogenesis related to arsenic biotransformation processes would be important for detection and treatment in affected people.

Keywords: Arsenic, lung, cancer, water, pollution, exposed.

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Introducción El arsénico es omnipresente, se encuentra en la atmósfera, suelos, rocas, agua, y organismos, y es el vigésimo elemento más abundante en la corteza terrestre y el decimoquinto en el agua de mar1. La masa total estimada de As en la corteza terrestre es de 4,01 × 1016kg, con un promedio de 6 mg.kg−12,3. La liberación natural estimada de As de la litosfera por exhalaciones y erupciones volcánicas terrestres es de 1.715 × 107 kg. año−1, agregado a 4,87 × 106 kg. año−1 del vulcanismo submarino3.El arsénico puede ocurrir naturalmente en todos los compartimentos ambientales4, con presencia en >245 minerales5. Solo una pequeña parte de As que se encuentra en la naturaleza está en su forma elemental, mientras que inorgánico, como generalmente se lo encuentra, está combinado con otros elementos como el oxígeno, azufre y cloro6,7. Los depósitos de hierro, plata, plomo, cobre, níquel, antimonio y cobalto contienen minerales de As de forma abundante8. La arsenopirita (FeAsS) es el mineral más común que contiene As, seguido de loropigmento (As2S3), rejalgar (As4S4) y loellingita (FeAs2)8. En contraparte, la presencia de As en forma volátil es generalmente de baja ocurrencia en el medioambiente. El arsénico es uno de los metales tóxicos más conocidos en el medio ambiente y se lo considera carcinógeno humano del grupo I para los seres humanos9. La contaminación de las aguas subterráneas con arsénico ha sido informada en diferentes partes del mundo, como Taiwán, México, Chile, Argentina, Tailandia, Estados Unidos, Canadá, Hungría, Japón, Bangladesh e India. El arsénico, está ampliamente distribuido en la naturaleza, encontrándose en alimentos, partículas del suelo y aire, ya sea por causas naturales o como un subproducto de las actividades humanas10.Las causas naturales incluyen: erosión del suelo, rocas superficiales y áreas volcánicas formadas durante el período pre-andino, pre-rocoso de las montañas (desde el sur al norte de América), un hecho que explica por qué se ha detectado el mismo problema relacionado con As en Argentina, Chile (Antofagasta)11yEEUU (Oregón y Alaska)12,13. Las fuentes producto de la actividad humana incluyen básicamente efluentes de plantas de fabricación de compuestos y fundiciones de metales no ferrosos, además muchos de los compuestos de arsénico se utilizan en la fabricación de productos para aplicaciones agrícolas como insecticidas, herbicidas, fungicidas, alguicidas, conservantes de madera, colorantes y hasta medicamentos para tratar teniasis en ovejas y ganado. Cabe señalar que

esta última fuente de Ases bastante importante en algunos países y los seres humanos están inevitablemente expuestos al mismo. Distintos estudios epidemiológicos confirmaron que la exposición al arsénico y sus compuestos pueden provocar efectos adversos en la salud humana. Desde hace tiempo se ha documentado una correlación positiva entre exposición a concentraciones altas de As en agua y cáncer o enfermedades de la piel14-16. La primera observación de la relación entre As y cáncer de piel fue por John Ayrton Paris, en Cornualles, Inglaterra (1820)17. En Argentina, las primeras observaciones las realizaron Goyenechea y Pusso entre 1917 y 191818-20. La ingestión del arsénico en los alimentos y el agua, puede provocar no solo alteraciones en la piel, problemas respiratorios, tumores hepáticos y vesicales, así como diabetes, enfermedades cardiovasculares y neurológicos21. Sin embargo, los compuestos de arsénico se han utilizado durante mucho tiempo en el tratamiento de la sífilis, disentería amebiana y tripanosomiasis22. Drogas arsenicales todavía se utilizan en el tratamiento de ciertas enfermedades tropicales como la enfermedad del sueño y la disentería amebiana en África. En veterinaria se utilizan medicamentos arsenicales para tratar enfermedades parasitarias, incluida la filariasis. Además, el trióxido de arsénico que se utiliza en medicina humana está indicado en adultos para la inducción de la remisión y consolidación de la leucemia promielocítica aguda (LPA) de riesgo bajo a intermedio y la LPA recidivante/refractaria. No se ha establecido la seguridad y eficacia del trióxido de arsénico en niños menores o igual a 17 años y no se disponen de datos en pacientes pediátricos menores a 5 años. Basados en la revisión de 82 artículos, McClintock y colaboradores23 informaron sobre la exposición al As y los efectos relacionados con la salud de la población de América Latina, incluida la llanura Chaco-Pampeana, con 82 % de muestras que excedían el estándar de la OMS para el agua potable de 10 µg.L−124. En consecuencia, los pueblos de América Latina han estado expuestos a concentraciones de As de hasta > 2000 µg.L−1, que es 200 veces más alto que el valor guía de la OMS25para agua de bebida. Este trabajo de revisión mostró un vínculo crítico entre los altos niveles de exposición crónica al As y los efectos adversos para la salud, incluidos diferentes tipos de cáncer, problemas reproductivos y cognitivos en los niños. Algunos estudios mostraron que los polimorfismos genéticos podrían influir en la susceptibilidad a las enfermedades a través de su modulación del metabolismo del As con participación de la metiltransferasa del As

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(AS3MT), glutatión S-transferasa (GST) y genes del metabolismo de un carbono23. Recientemente Bundschuh y colaboradores26 realizaron una extensa revisión de la presencia de este contaminante en agua superficial y subterránea en países de Latinoamérica, sugiriendo que tanto las fuentes de agua potable como de riego contienen niveles de As que afectan a un gran número de personas, especialmente en áreas sin sistemas centrales de suministro de agua. De los trabajos incluidos en la presente revisión, Trejo-Acevedo y colaboradores27 midieron As en orina de niños en edad escolar (6-12 años) que vivían en regiones con gran actividad industrial, agrícola, producción de ladrillos y de eliminación de residuos, obteniendo un alto porcentaje con una concentración urinaria de As mayor a 50 µg/g creatinina. Del Razo, y colaboradores28, además de cuantificar As y sus metabolitos de excreción en orina de población adulta, determinaron As en agua de bebida y parámetros bioquímicos relacionados con el diagnóstico de diabetes. Interesantemente estos autores describieron una asociación entre la exposición a As y el desarrollo de diabetes. En nuestra región a partir del primer estudio citogenético realizado en Marcos Juárez, Provincia de Córdoba20- ciudad donde fueron detectados los primeros casos de arsenicismo crónico29- llamó la atención del autor su relación con el cáncer de pulmón. Según datos aportados por el Ministerio de Salud Pública de Córdoba30sobre las causas de muerte de la población de Marcos Juárez entre 19701988, mostraron un significativo aumento de muertes por cáncer de pulmón cuyos resultados insinuarían que podría deberse al contenido de arsénico en agua ingerido por la población en estudio. Este hallazgo lo asocia como responsable de la generación de alteraciones genéticas y epigenéticas en el cáncer de pulmón, aún con una exposición crónica en niveles por debajo del umbral actualmente aceptado de 10 µg.L-131. El pulmón, como así también la vejiga, el hígado y los riñones, son otros tejidos blanco principales de la carcinogénesis por arsénico31,32. El cáncer de pulmón es de hecho la principal causa de muerte tras la ingestión crónica de arsénico, y este metaloide se considera un factor de riesgo para cáncer de pulmón en no fumadores31,33-35. Además, la exposición al arsénico contribuye sinérgicamente con otros factores de riesgo como el humo de tabaco y antecedentes de enfermedad pulmonar36,37. El subtipo histológico más frecuentemente observado en los tumores de pulmón inducidos por el arsénico son los carcinomas de células escamosas (SqCC) y carcinomas de células

pequeñas (SCC), que son inusuales en tumores que surgen en no fumadores36,38-41. Los SqCC asociados con la exposición al arsénico exhiben patrones únicos de alteraciones genómicas, lo que aumenta la posibilidad de vías oncogénicas41. Toxicidad La mayor parte de la toxicidad del arsénico resulta de su capacidad para interactuar con grupos sulfhidrilo de proteínas y para sustituir el fósforo en una variedad de reacciones bioquímicas42. El arsénico in vitro reacciona con grupos sulfhidrilos de proteínas para inactivar enzimas, como la dihidrolipoildeshidrogenasa (DLD) y tiolasas, lo que produce una inhibición en la oxidación del piruvato y la betaoxidación de ácidos grasos43.La toxicidad del As depende de su especiación en el siguiente orden: [As(III)] > [As(V)] >órgano arsenical (que contiene algún enlace químico entre átomos de arsénico y carbono)44. Además, su toxicidad varía ampliamente con su estado de oxidación. El arsénico comúnmente existe en formas inorgánicas y orgánicas, como trivalente [As(III)] y pentavalente [As(V)]. Sin embargo, la especie [As(III)], incluidos los compuestos metilados - monometilarsónico (MMA) y dimetilarsínico (DMA) - son más tóxicos que las especies [As(V)]. Esto último se debe a que los compuestos metilados [As(III)] son más reactivos con las biomoléculas tisulares que sus contrapartes [As(V)]45 (Figura. 1).

Figura 1. Vía de metabolización del arsénico. Adaptado de “Apata, M., Pfeifer, S.P. Heredity 124, 253–262 (2020)”.

Según la OMS (2001), las especies inorgánicas son generalmente más tóxicas que las orgánicas. Además, el arsenito [As(III)] es 10 veces más tóxico que el arseniato [As(V)], y 70 veces más

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tóxico que las especies metiladas (MMA y DMA). Mientras que las especies metiladasson moderadamente tóxicos y la arsenobetaína (AsB) y arsenocolina (AsC) no son tóxicos46. Por lo tanto, para una precisa evaluación de riesgos para la salud humana y el medio ambiente, la identificación y cuantificación de las especies de arsénico es esencial, especialmente los más tóxicos, en lugar de informar simplemente las concentraciones totales del mismo, como ha sido la norma durante varias décadas. Es importante conocer el comportamiento del arsénico para desarrollar herramientas a los efectos de fortalecer las medidas de remediación para mitigara este y otros contaminantes de suelos, sedimentos y agua. Clastogenicidad El arsénico y los compuestos que contienen arsénico también se ha demostrado que son potentes clastógenos tanto in vivo como in vitro47-50. Pueden, por ejemplo, inducir intercambio de cromátidas hermanas y aberraciones cromosómicas tanto en células de humanos que han estado expuestos, como en células de roedores en cultivo in vitro51-55,20. También se ha demostrado que los compuestos de arsénico inducen la amplificación de genes, detienen las células en mitosis, inhiben la reparación del ADN e inducen la expresión del proto-oncogen c-fos y el estrés oxidativo de la enzima hemooxigenasa (catabolismo del hemo) en células de mamíferos56-59, y han sido implicados como promotores y comutagenos para una variedad de agentes60.

sulfhidrilo de las proteínas, dando como resultado inhibición de muchas vías bioquímicas69. Además, está bien establecido que se generan radicales libres durante el proceso del metabolismo del arsénico70-74al interferir con enzimas que controlan el estado redox y la producción de glutatión. Compuestos de arsénico, especialmente especies trivalentes, inhiben la protección de las células contra los daños de oxidación75. Además, el arsénico induce una rápida despolarización de la membrana mitocondrial, junto con deleciones y depleciones del ADN mitocondrial que contribuyen a la carcinogenicidad en humanos76,77. Bajo estas condiciones, se considera que las mitocondrias son el sitio principal de la formación del anión superóxido (•O2-)70. Después de la formación de •O2- en el estrés oxidativo inducido por arsénico, se genera una cascada de especies reactivas de oxígeno (ROS), como peróxido de hidrógeno (H2O2) y radical hidroxilo(•OH)71. El radical hidroxilo es una de las ROS más impactante y reacciona con el ADN para producir 8-hidroxi-2’desoxiguanosina (marcador del daño oxidativo en el ADN)72,78. Además, el agotamiento del glutatión inducido por el arsénico puede aumentar su toxicidad a través del daño relacionado con ROS72,79 (Figura. 2).

Carcinogenicidad La carcinogénesis del arsénico está relacionada con su proceso de biotransformación. Cuando el arsénico entra en el cuerpo, induce una serie de reacciones de reducción, oxidación y metilación61. Especies arsenicales pentavalentes (AsVo arseniato) se reducen a especies trivalentes (AsIII o arsenito) en una reacción dependiente de glutatión (GSH)62, seguido de metilación oxidativa que da como resultado ácido monometilarsenoso (MMAIII), metilarsenato (MMAV) o dimetilarsenato (DMAV)63-65. Algunos de los metabolitos metilados generados en el proceso de desintoxicación pueden ser, de hecho, carcinógenos más potentes que las especies inorgánicas no metiladas66-68. El arseniato interfiere con las reacciones de fosforilación y compite con el transporte de fosfato, mientras que el arsenito puede reaccionar con los grupos

Figura 2. Mecanismos patológicos implicados en la carcinogenicidad inducida por arsénico. Adaptado de “Singh AP, Goel RK, Kaur T. Toxicology International. 2011 Jul;18(2):87-93.”

Mecanismo molecular Niveles moderados de arsénico activan la vía EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) en pulmones y otros órganos diana de la carcinogénesis por arsénico, como el hígado69,80. Además, el arsénico inducido por las ROS activa la vía de señalización Wnt-βcatenina (que se ha demostrado que promueve el cáncer de pulmón), y estimulan la angiogénesis a

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través de AKT y ERK1/281-83. En tejido pulmonar murino, el arsénico interfiere con la expresión y los niveles de proteína de componentes de la maquinaria de reparación del ADN, como APE1, LIG1, OGG1, PARP184.Además, la dimetilarsenato(DMAV) ha sido capaz de inducir rotura de la hebra de ADN específico de pulmón en ratones, por la producción de ROS mediada por arsénico85. Se ha demostrado que el arsénico aumenta la frecuencia de micronúcleos (material genético no incorporado correctamente a las células hijas durante la división celular) en células cultivadas de vías respiratorias pequeñas de humanos86. Comparando los tumores de individuos no expuestos, las pérdidas de ADN en el locus cromosómico 1q21.1 y las ganancias en 19q13.31 y 19q13.33 se observaron en carcinomas de células escamosas de pulmón (SqCC) en individuos expuestos a arsénico no fumadores41. En células epiteliales pequeñas de la vía aérea, el arsénico aumenta la expresión de genes relacionados con el cáncer y niveles de proteínas, como C-MYC, C-HA-RAS y C-FOS; y disminuye la expresión de la proteína integrina 4 en comparación con células no expuestas86. Alteración de la expresión génica por la toxicidad del arsénico El nivel de toxicidad del arsénico depende del nivel de exposición, y para los humanos varía según la región geográfica. Por ejemplo, Karagas y colaboradores87 informaron exposición de bajo nivel de arsénico (10 ppb) para la población de New Hampshire (Estados Unidos); mientras que, en cierta región de Bengala Occidental (India) se observó un nivel más alto (200 ppb) de exposición88; y Smith y colaboradores89, encontraron un nivel muy alto (750–800 ppb) de exposición una población del norte de Chile. La literatura actual sugiere que la exposición crónica al arsénico puede alterar la expresión de una serie degenes involucrados en diferentes procesos fisiológicos importantes. A los efectos de la claridad, hemos clasificado estos genes, en función de los roles fisiológicos que actúan en el sistema humano como: (a)genes metabolizadores, (b) genes de respuesta al estrés, (c) genes relacionados con la apoptosis y la respuesta al daño, (d) genes reguladores del ciclo celular y (e) genes implicados en la señalización celular y factor de crecimiento alterado88.Es de destacar que se ha asociado la exposición al arsénico con alteraciones específicas a nivel epigenético, como modificaciones en la metilación del ADN y patrones de expresión de microARN (miARN – pequeñas especies de

ARN no codificantes que regulan la expresión génica). Dentro de las primeras podemos destacar la metilación aberrante de Islas CpG en la región promotora del supresor de tumores (TSG) que está relacionado con el silenciamiento de genes, mientras que la desregulación de mi ARN está implicada en diversas patologías humanas, incluido el cáncer de pulmón90-93.

Conclusión Millones de personas en todo el mundo están afectadas por el consumo de agua contaminada con arsénico y los efectos más graves aparecen después de mucho tiempo. La literatura revisada muestra que la exposición al arsénico ejerce efectos deletéreos para la salud principalmente a través de la inducción de estrés oxidativo, alteraciones en la metilación del ADN, modificación de histonas y expresión de mi ARN. Sería interesante determinar la presencia y consecuencia de estas alteraciones en las poblaciones afectadas por la contaminación del agua con arsénico sin perder de vista otros agentes ambientales. Comprender como actúa y la promoción de la carcinogénesis relacionada con los procesos de biotransformación del arsénico es de suma importancia para la detección y tratamiento en las personas afectadas.

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