CASO CLINICO Rev. Methodo 2022;7(1):37-41

https://doi.org/10.22529/me.2022.7(1)06

Recibido 29 Jul. 2021| Aceptado 27 Oct. 2021|Publicado 05 Ene. 2022

Trombocitopenia inmune primaria: reporte de casos no respondedores al tratamiento

Primary immune thrombocytopenia: report of cases nonresponders to treatment

Florencia Belén Cabrera1

, Valentina Bressan1, Pablo Lucero1, Ignacio Gutiérrez Magaldi1, Mario Luciano Salvano2, Florencia Gazzoni2.

1. Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la Salud, Clínica Universitaria Reina Fabiola, Servicio de Medicina Interna.

2. Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la Salud, Clínica Universitaria Reina Fabiola, Servicio de Hematología Correspondencia: Florencia Belén Cabrera, e-mail: floppycabrera@gmail.com Resumen

La trombocitopenia inmune primaria (PTI) es una patología rara caracterizada por trombocitopenia aislada de origen autoinmune, con un recuento <100 x109 plaquetas/l no asociado a una patología reconocible, que cursa con un aumento del riesgo de hemorragia. No existe ninguna prueba confirmatoria definitiva para establecer su diagnóstico, que se realiza fundamentalmente por exclusión. Existe un pequeño porcentaje de pacientes que no responden al tratamiento convencional. Se denomina PTI refractaria a la trombocitopenia severa que persiste luego de realizada la esplenectomía, mientras que los pacientes que cumplen criterios de PTI severa pero que no han sido esplenectomizados se consideran “no respondedores” a los fármacos utilizados hasta ese momento. Se presentan tres casos clínicos de PTI severa, persistente y crónica, no respondedores al tratamiento, con el objetivo de señalar la importancia de una concienzuda pesquisa diagnóstica y el desarrollo de una eficaz combinación de tratamientos para el manejo de esta compleja patología.

Palabras clave: trombocitopenia inmune, refractaria, esplenectomía, hemorragia.

Abstract

Primary immune thrombocytopenia (ITP) is a rare pathology characterized by isolated thrombocytopenia of autoimmune origin, with a platelet count <100 x109 / L not associated with a recognizable pathology, with an increased risk of bleeding. There is no definitive confirmatory test to establish its diagnosis, which is carried out mainly by exclusion. There is a small percentage of patients who do not respond to conventional treatment. Refractory ITP refers to severe thrombocytopenia that persists after splenectomy, while patients who meet criteria for severe ITP but who have not undergone splenectomy are considered

“non-responders” to the drugs used up to that time. Three clinical cases of severe, persistent and chronic ITP, non-responders to treatment, are presented with the aim of pointing out the importance of a thorough diagnostic investigation and the development of an effective combination of treatments for the management of this complex pathology.

Keywords: immune thrombocytopenia, refractory, splenectomy, hemorrhage.

Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo: 37

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Cabrera F.B, Bressan V, Lucero P, Gutiérrez Magaldi I, Salvano M L, Gazzoni F. Trombocitopenia inmune primaria: reporte de casos no respondedores al tratamiento.

Introducción

paciente presentaba presión arterial de 140/100

La trombocitopenia inmune primaria (PTI) se mmHg, petequias en miembros inferiores y en caracteriza por trombocitopenia aislada de origen conjuntivas palpebrales; púrpura húmeda en cara autoinmune, con un recuento <100x109 plaquetas/l ventral de la lengua; sin adenopatías ni no asociado a una patología reconocible1. Cursa visceromegalias.

El

laboratorio

mostró:

con un aumento del riesgo de hemorragia, aunque hemoglobina= 15,3 g/dl, hematocrito= 47,8%, no siempre hay manifestaciones hemorrágicas2. El plaquetas= 1x109/l, leucocitos= 8,1x109/l, prueba mecanismo fisiopatológico principal es una de

Coombs

negativa.

Las

serologías

desregulación de los linfocitos T que da lugar a una reumatológicas y virales para VIH, hepatitis B y C, respuesta tanto celular como humoral contra Epstein Barr y Citomegalovirus fueron negativas.

antígenos plaquetarios y megacariocíticos3,4.

Las hormonas tiroideas y el proteinograma por De acuerdo a criterios basados en temporalidad electroforesis fueron normales. El antígeno para puede clasificarse como: de reciente diagnóstico Helicobacter Pylori en materia fecal fue negativo.

(menos de tres meses a partir del diagnóstico), Inicia tratamiento con dexametasona 40 mg/día persistente (3-12 meses) y crónica (más de 12

endovenoso por cuatro días. Debido a una falta de meses)2. La incidencia oscila entre 3,3 a 10

respuesta terapéutica (plaquetas 1x109/l) se realiza casos/100000 personas/año en adultos3. No existe infusión de gammaglobulinas (2gr/kg) durante dos ninguna prueba confirmatoria definitiva para días. Evoluciona con flictenas hemorrágicas en establecer su diagnóstico, que se realiza mucosa yugal, equimosis en conjuntiva tarsal y fundamentalmente por exclusión, siendo la hematomas en ambos miembros superiores. La respuesta al tratamiento un parámetro de biopsia

de

médula

ósea

evidenció

confirmación1.

hipercelularidad,

con

conservación

de

la

No obstante, el tratamiento actual de PTI no está morfología y distribución de las tres series, sin estrictamente definido. El criterio actual de cambios atípicos ni infiltración tumoral. La respuesta exige obtener una cifra de plaquetas citometría de flujo no detectó población mayor o igual a 30x109/l con un incremento de más hematopoyética con perfil fenotípico anormal.

de dos veces la cifra basal y ausencia de Una tomografía de tórax, abdomen y pelvis hemorragia1,2. La respuesta completa se define por constató hepatomegalia 13 cm, bazo normal.

un recuento mayor a 100x109/l y ausencia de Debido a la severidad del cuadro, inicia terapia con hemorragia1,2. Existe, sin embargo, un pequeño eltrombopag, con aumento progresivo de dosis porcentaje de pacientes que no responden al hasta dosis máxima (75 mg/día) a los nueve días tratamiento convencional. Se denomina PTI de iniciado dicho tratamiento. Evoluciona con refractaria a la trombocitopenia severa que persiste cefalea, púrpura húmeda y episodios reiterados de luego de realizada la esplenectomía, mientras que epistaxis, con trombocitopenia severa persistente los pacientes que cumplen criterios de PTI severa (plaquetas 1x109/l), se indica adicionar al pero que no han sido esplenectomizados se tratamiento instituido un segundo ciclo de consideran “no respondedores” a los fármacos dexametasona por cuatro días (a 14 días del utilizados hasta ese momento1. Se presentan a primero). Posteriormente, por aumento de continuación tres casos clínicos de PTI severa no extensión

de

púrpura

húmeda

se

indica

respondedores al tratamiento con las medidas meprednisona para disminuir el riesgo de sangrado realizadas en nuestra Institución, con el objetivo de espontáneo, a siete días de finalizado el segundo señalar la importancia de una concienzuda ciclo de corticoides. Habiendo completado 21 días pesquisa diagnóstica y el desarrollo de una de tratamiento con eltrombopag, persiste con combinación eficaz y oportuna de tratamientos, así trombocitopenia severa (plaquetas 5x109/l), se rota como un estricto seguimiento clínico, para el a romiplostim (3 ug/kg), con mejoría del cuadro manejo de estas entidades raras y sumamente clínico y del valor de plaquetas (108x109/l). Alta complejas, todo lo cual implica un importante tras 36 días de internación, sin requerimiento impacto en la calidad de vida de los pacientes.

posterior de medicación.

Caso 1

Caso 2

Varón de 46 años, con antecedente de hipertensión Varón de 45 años, sin antecedentes clínicos arterial y obesidad mórbida, consulta por petequias relevantes, consulta por petequias localizadas en múltiples localizadas en lengua y ambos miembros abdomen y miembros inferiores, asociado a inferiores, de 24 horas de evolución, de aparición hematomas de tres días de evolución sin relación a espontánea, sin otra sintomatología asociada. El Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

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Cabrera F.B, Bressan V, Lucero P, Gutiérrez Magaldi I, Salvano M L, Gazzoni F. Trombocitopenia inmune primaria: reporte de casos no respondedores al tratamiento traumatismo previo

u otra sintomatología

petequias de 24 horas de evolución localizadas en relevante. Presentaba petequias localizadas en miembros

inferiores,

sin

sangrado

activo

paladar blando, los cuatro miembros, tórax y espontáneo. Presentaba buen estado general; abdomen; hematomas en flancos, en miembro petequias en miembros inferiores y en mucosa superior izquierdo y miembro inferior derecho. No yugal; hematomas en región de ambos muslos, se objetivaron adenopatías ni pérdida ponderal. El hombro derecho; equimosis en abdomen. El laboratorio mostró: hemoglobina= 14 g/dl, hemograma mostró: hemoglobina= 14,2 g/dl, hematocrito=

40,4%,

leucocitos=

8,8x109/l,

hematocrito= 42,5%, leucocitos= 11,1x109/l, plaquetas= 13x109/l, LDH= 512. La ecografía de plaquetas= 7x109/l. Las serologías reumatológicas abdomen demostró esplenomegalia de 138 mm.

y virales para VIH y hepatitis B y C fueron Las serologías reumatológicas y virales para VIH, negativas. El antígeno para Helicobacter Pylori en hepatitis B y C, Epstein Barr, Citomegalovirus y materia fecal fue negativo. Inicia dexametasona 40

Dengue fueron negativas. Las hormonas tiroideas mg/día por cuatro días. Debido a trombocitopenia y el proteinograma por electroforesis fueron severa persistente (plaquetas 9x109/l), inicia normales. Inicia dexametasona 40 mg/día por meprednisona 60 mg/día con posterior infusión de cuatro días y transfusión de nueve unidades de gammaglobulinas (2 gr/kg) en dos días.

plaquetas por sangrado activo con mejoría del Evoluciona con mejoría de cuadro clínico y estado clínico y resolución de trombocitopenia respuesta parcial inmediata a la terapia (plaquetas severa (plaquetas 55x109/l), con alta posterior. Al 90x109/l), se otorga alta a los 10 días de control a las 48 horas del alta hospitalaria, se internación. En controles sucesivos se observa constata recaída de trombocitopenia severa trombocitopenia progresiva refractaria a terapias (plaquetas

1x109/l),

no

respondedora

a

de primera línea, con indicación de esplenectomía, corticoterapia.

Se

indica

infusión

de

a la cual se niega. Reingresa a las seis semanas por gammaglobulinas (2 gr/kg) por dos días. El trombocitopenia severa (plaquetas 19x109/l). Al antígeno para Helicobacter Pylori en materia fecal examen físico presentaba petequias en mucosa fue negativo. La biopsia de médula ósea mostró yugal, sin fiebre, adenopatías u otras alteraciones hipercelularidad con megacariocitos presentes, sin cutáneas. Hemograma: leucocitos= 12,1x109/l, cambios

atípicos

ni

infiltración

tumoral.

eosinófilos= 1,69x109/l. El dosaje de IgE fue Evoluciona con episodios de gingivorragia y normal. El coproparasitológico fue negativo. La púrpura

húmeda,

con

persistencia

de

biopsia de médula ósea evidenció hiperplasia de trombocitopenia severa (plaquetas 8x109/l), se megacariocitos, eosinofilia medular, sin cambios indica rescate con meprednisona, con respuesta atípicos ni infiltración tumoral. El proteinograma parcial. Inicia terapia con eltrombopag (50 mg/día) por electroforesis fue normal. Inicia rescate con a 15 días del diagnóstico. Alta por mejoría del gammaglobulinas por dos días con mejoría de cuadro clínico, con trombocitopenia moderada plaquetas (56x109/l). Se recibe eltrombopag e (plaquetas 43x109/l) con descenso progresivo de inicia tratamiento a dosis 50 mg/día. Alta a los corticoides. En controles sucesivos hay una cuatro días de internación. En controles sucesivos, progresiva disminución en el conteo de plaquetas, se constata disminución progresiva de plaquetas, se aumenta dosis de eltrombopag y meprednisona, con resolución posterior de eosinofilia: se aumenta sin

obtenerse

una

respuesta

significativa.

dosis de eltrombopag (75mg/día) a cinco semanas Reingresa

dos

meses

más

tarde

por

de iniciado el tratamiento y se inicia meprednisona trombocitopenia severa (plaquetas 12x109/l) sin 80 mg/día. Evolución favorable, se disminuye signos de sangrado activo, se rota a romiplostim (1

progresivamente dosis de eltrombopag hasta 25

ug/kg), manteniendo meprednisona a altas dosis, mg diarios.

con buena respuesta clínica y analítica (plaquetas 46x109/l). Posterior recaída de trombocitopenia Discusión

severa a las diez semanas (plaquetas 1x109/l) con púrpura húmeda: inicia meprednisona 80 mg/día y La trombocitopenia inmune primaria (PTI) se se aumenta dosis de romiplostim (7 ug/kg), con caracteriza por trombocitopenia aislada de origen resolución del cuadro clínico y la trombocitopenia autoinmune1. Afecta a todas las edades, con una (plaquetas 308x109/l).

incidencia anual de 3,3/100000 adultos que aumenta con la edad3, con predominio en mujeres Caso 3

en edad reproductiva, si bien los tres casos clínicos corresponden a adultos jóvenes de sexo Varón de 23 años, antecedente de PTI masculino3,5.

diagnosticada dos años previos al ingreso, con No existe ninguna prueba confirmatoria para buena respuesta inicial a corticoides, consulta por establecer su diagnóstico, que se realiza Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo: 39

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Cabrera F.B, Bressan V, Lucero P, Gutiérrez Magaldi I, Salvano M L, Gazzoni F. Trombocitopenia inmune primaria: reporte de casos no respondedores al tratamiento fundamentalmente por exclusión, por lo que deben pueden remitir en un año y hasta el 80% pueden descartarse causas no inmunes y hereditarias, así remitir en cinco años. Los riesgos a largo plazo como las PTI secundarias3,4,6. En el caso de incluyen aumento de las tasas de trombosis, nuestros tres pacientes, se realizó punción infecciones y cáncer8, mientras que a su vez la aspirativa de médula ósea al no obtenerse una morbilidad aumenta en relación con factores como respuesta al tratamiento inicial1, si bien este la obesidad, la edad avanzada y la pluripatología método se encuentra indicado durante la crónica2.

evaluación inicial si la plaquetopenia se acompaña En nuestra serie de casos, siendo los dos primeros de otras citopenias o en el caso de adultos mayores pacientes

correspondientes

a

enfermedad

a 60 años, así como previo a indicar una persistente, tras la falta de respuesta a las terapias esplenectomía1.

de primera línea, se emplearon preferentemente los El tratamiento actual de PTI no está estrictamente AR-TPO como primer agente de segunda línea.

definido. En nuestros tres casos se inició Está descrita una mayor durabilidad en la respuesta tratamiento con cifras inferiores a 30x109/l con el uso continuado de estos agentes respecto a plaquetas1. Casos con 30-50x109/l plaquetas deben rituximab8. Por otro lado, pacientes con PTI tratarse ante sangrado o en caso de procedimiento, crónica en los que se prioriza una respuesta como así también en aquellos casos seleccionados duradera, las opciones principales recomendadas con un estilo de vida de riesgo1. El tratamiento de son la esplenectomía y los AR-TPO8.

primera línea suele consistir en corticoesteroides Se ha determinado que no existe una diferencia (dexametasona o prednisona en dosis altas)7 o significativa respecto a los beneficios netos o el inmunoglobulina endovenosa8,9. Si se observa una perfil de seguridad entre la administración de respuesta positiva, está recomendado iniciar un eltrombopag y romiplostim8,10, por lo que la toma descenso gradual de corticoides con el objetivo de de decisiones iniciales podría verse impulsada por suspenderlo a las seis semanas (máximo ocho la preferencia del paciente por la vía de semanas)8. Si no hay respuesta a la dosis inicial administración, es decir, la medicación diaria oral dentro de las dos semanas, se sugiere disminuir (eltrombopag, en dosis de 25-75 mg/día) en gradualmente el corticoide durante una semana comparación con la inyección subcutánea semanal para finalmente discontinuar el tratamiento8. Por (romiplostim, en dosis de 1-10 ug/kg), así como otro lado, las inmunoglobulinas se prefieren antes por las características referentes al costo y que la corticoterapia en pacientes con sangrado disponibilidad de cada uno en particular8.

activo, alto riesgo de sangrado o aquellos con Para concluir, siendo que los tres casos requerimiento de procedimientos quirúrgicos8.

corresponden a PTI no respondedora con El tratamiento de segunda línea incluye parámetros de trombocitopenia severa con un alto fundamentalmente la esplenectomía, rituximab y riesgo de sangrado, resulta fundamental alternar los agonistas del receptor de la trombopoyetina terapias combinadas de acuerdo a su evolución (AR-TPO): eltrombopag y romiplostim1,2,3,8,9. No (corticoterapia y AR-TPO), con diferentes existen pautas para especificar el orden en el que mecanismos de acción y toxicidades primarias, se deben utilizar dichos agentes6. Actualmente, con el objetivo de optimizar la efectividad del tanto

eltrombopag

como

romiplostim

se

tratamiento6.

encuentran aprobados para el tratamiento de pacientes no respondedores10,11, mientras que Bibliografía

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Anexo tabla

Tabla 1. Características de los pacientes CASO 1

CASO 2

CASO 3

Sexo

Masculino

Masculino

Masculino

Edad

46

45

23

Comorbilidades

Hipertensión arterial - Obesidad mórbida No

No

Sangrado activo

Durante la evolución

Al inicio y durante la evolución

No

Hígado 13 cm

Hígado 18,2 cm

Organomegalia

Bazo 13,8 cm.

Bazo normal

Bazo 13,3 cm

Helicobacter pylori

Negativo

Negativo

Negativo

Hipercelularidad, conservación de

Hipercelularidad, megacariocitos presentes, Hiperplasia de megacariocitos, eosinofilia Biopsia médula ósea

morfología y distribución de las tres sin cambios atípicos ni infiltración tumoral.

medular, sin infiltrado por células atípicas.

series.

Corticoterapia, gammaglobulinas, AR-

Tratamiento

Corticoterapia, gammaglobulinas, AR-TPO

Corticoterapia, gammaglobulinas, AR-TPO

TPO

Transfusión de

No

Si

No

hemoderivados

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