CASO CLINICO Rev. Methodo 2021;6(2):104-108

https://doi.org/10.22529/me.2021.6(2)08

Recibido 18 Nov. 2020 | Aceptado 18 Feb. 2021|Publicado 08 Abr 2021

Manifestación mucocutánea de toxicidad por dosis bajas de metotrexato, a propósito de un caso Mucocutaneous manifestation of low dose metotrexate toxicity, a purpose of a case

Ana L. Gallmann1

, Sofia C. Juarez1, Julieta R. Brusa1, María N. Andrade1, Anahí L Bringas1, René L

Panico2, Gabriela Sambuelli3, Mariana B Papa1

1. Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la Salud. Clínica Universitaria Reina Fabiola. Servicio de Dermatología 2. Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la Salud. Carrera de Odontología.

3. Universidad Católica de Córdoba, Facultad de Ciencias de la Salud. Clínica Universitaria Reina Fabiola. servicio de Anatomía Patológica Correspondencia: Ana L. Gallmann Servicio de Medicina Interna. Clínica Universitaria Reina Fabiola, Córdoba, Argentina. E-mail: anagallmann@gmail.com.

Resumen

El metotrexato es un fármaco usado en el tratamiento de muchas enfermedades autoinmunes y auto inflamatorias. Sin embargo, ciertos eventos adversos se relacionaron con su administración, entre ellos la afectación mucocutánea.

Presentamos el caso de un paciente con manifestaciones de toxicidad dermatológica secundaria a la ingesta de metotrexato en forma diaria, sin indicación médica. Las lesiones respondieron a la suspensión de la droga y al tratamiento sintomático. El paciente no presentó compromiso sistémico severo.

Palabras clave: Metotrexato, mucositis, toxicidad.

Abstract

Methotrexate is a drug used in the treatment of many autoimmune and autoinflammatory diseases.

However, certain adverse events have been related to its administration, including the mucocutaneous involvement.

We present the case of a patient with manifestations of dermatological toxicity secondary to the ingestion of methotrexate daily, without medical indication. The lesions responded to the suspension of the drug and symptomatic treatment. The patient did not present severe systemic compromise.

Keywords: Methotrexate, mucositis, toxicity.

Introducción

su excelente relación eficacia-toxicidad-costo y a El metotrexato (MTX) es un antagonista del ácido su esquema terapéutico sencillo1,2,3. Sin embargo, fólico. A pesar del desarrollo de nuevos ciertos eventos adversos se relacionaron con su tratamientos biológicos específicos, éste sigue administración,

entre

ellos

la

afectación

siendo el fármaco antirreumático de elección en el mucocutánea3.

tratamiento de muchas enfermedades autoinmunes Presentamos el caso de un paciente con y autoinflamatorias debido a sus propiedades manifestaciones de toxicidad dermatológica inmunomoduladoras y antiinflamatorias, gracias a Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo: 104

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Gallmann AL, Juárez SC, Brusa JR, Andrade MN, Bringas AL, Panico RL, Sambuelli G, Papa MB. Manifestación mucocutánea de toxicidad por dosis bajas de metotrexato, a propósito de un caso.

secundaria a la ingesta de MTX en forma diaria, sin indicación médica.

Caso clínico

Paciente de sexo masculino, de 74 años de edad, Figura1. Lesiones erosivas extensas de base eritematosa con antecedente de enfermedad pulmonar y bordes definidos, cubiertas por una membrana obstructiva crónica, tratado con bromuro de fibrinoide en mucosa vestibular (A), labio inferior (B) y tiotropio inhalado, y coxalgia inespecífica para la dorso de pene (C).

cual se automedicó con 10 mg de MTX por día durante diez días al mes por tres meses.

El paciente consultó al Servicio de Estomatología por presentar lesiones mucocutáneas dolorosas de aproximadamente una semana de evolución, por lo que se realizó biopsia de mucosa oral y se interconsultó al Servicio de Dermatología. Al examen físico dermatológico se evidenciaron erosiones extensas de base eritematosa y bordes irregulares, cubiertas por una membrana fibrinosa, localizadas en mucosa oral y genital (Figura. 1), y una lesión ampollar en mano derecha (Figura 2).

Ante la sospecha de toxicidad por MTX, eritema multiforme

mayor,

enfermedad

ampollar

autoinmune, liquen plano erosivo o ulceras de etiología infecciosa, se solicitó un estudio de Figura 2. Lesión ampollar que asienta sobre base laboratorio que informó un aumento de eritematosa en base de pulgar derecho.

transaminasas

-glutámico

oxalacética

transaminasa (GOT) 185 U/L, glutamato-piruvato transaminasa (GPT) 170 U/L- y trombopenia leve (plaquetas 128000/uL). No se observaron alteraciones en otras líneas celulares y la función renal y hepática estuvieron conservadas. Se solicitaron serologías (Virus Herpes Simple 1 y 2, Figura 3. Microscopía óptica común, Hematoxilina-Virus Epstein-Barr, Citomegalovirus, Coxsackie, Eosina. 4x: Mucosa en la que se observa inflamación Parvovirus B19, Hepatitis B y C, VIH y densa subepitelial (patrón liquenoide) (A). 40x: Mycoplasma Pneumoniae) las cuales fueron Infiltrado inflamatorio perivascular (B). 40x: Infiltrado negativas.

liquenoide subepitelial con cuerpos de Civatte (C).

El estudio histopatológico de la biopsia realizada previamente

informó

patrón

liquenoide

y

vasculopático con inmunofluorescencia directa compatible con farmacodermia (Figura 3 y 4).

Teniendo en cuenta las manifestaciones clínicas, el antecedente de consumo de MTX con dosificación diaria y sin suplementación con ácido fólico, el resultado del estudio histopatológico y habiendo Figura 4. IFD: Depósito de Fibrinógeno en membrana basal y en paredes vasculares del corion subepitelial (A).

descartado otras causas de mucositis, se llegó al Fracción de complemento C3 en paredes vasculares (B).

diagnóstico de toxicidad por MTX.

IgM positiva en aislados cuerpos de Civatte (C): patrón Se decidió suspender el fármaco y se indicó liquenoide

y

vasculopático

compatible

con

tratamiento con clobetasol crema 0,05% cada 12hs farmacodermia.

en la lesión de mano derecha, lavados con syndet ph3.5 a base de ácido láctico con posterior aplicación de mometasona crema 0,1% cada 12hs Discusión

en región genital y clobetasol orobase 0,05% cada MTX, sintetizado originalmente en la década de 8hs en mucosa oral. Luego de dos semanas de 1940 para el tratamiento de neoplasias malignas, tratamiento el paciente presentó completa es actualmente el fármaco modificador de la resolución de las lesiones y normalización de los enfermedad de primera línea en el tratamiento de parámetros de laboratorio.

enfermedades como psoriasis y artritis reumatoide, entre

otras,

debido

a

sus

propiedades

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antiinflamatorias e inmunomoduladoras1. MTX es Tabla 1. Factores favorecedores de la toxicidad por un metabolito que interfiere con el metabolismo metotrexato.

del ácido fólico uniéndose a la enzima dihidrofolatoreductasa (DHFR) con alta afinidad, inhibiendo competitivamente su acción para convertir dihidrofolato a tetrahidrofolato. Este último es esencial para la biosíntesis de purinas y pirimidinas, necesarias para la síntesis de ADN y la proliferación celular. De esta manera, interfiere con la capacidad de las células para dividirse y producir proteínas, e induce la muerte celular4,5.

Se sabe que las dosis altas de MTX (superiores a 500 mg/m2) usadas en enfermedades malignas, interfieren con la síntesis de ADN y ARN en células cancerígenas que se dividen rápidamente.

Sin embargo, los mecanismos por los cuales las dosis bajas ejercen su efecto en los trastornos inflamatorios no están del todo claros. Se estima que la acción modificadora de la enfermedad es el resultado de una combinación de mecanismos que MTX, metotrexato. DHFR, Dihidrofolatoreductasa.

conducen a una atenuación de la respuesta Las principales células afectadas son las de inflamatoria, como la inhibición de la proliferación proliferación rápida como las del tejido de los linfocitos u otras células inflamatorias, la hematopoyético, el epitelio mucocutáneo y el supresión de la inflamación mediada por epitelio gastrointestinal3,4,9.

adenosina, la generación de especies reactivas del Las reacciones mucocutáneas por MTX se oxígeno y la alteración de la producción de observan especialmente con dosis bajas y en metaloproteinasas de la matriz, prostaglandina E2

ausencia de suplementación con ácido fólico3,7,10.

y citocinas1,2,6.

Las más frecuentes son úlceras mucosas, erosiones Las dosis bajas de MTX se administran por vía oral en las placas de psoriasis o en piel previamente o subcutánea cada 7 días, y la dosis varía entre 7,5

sana,

caída

o

rarefacción

del

cabello,

y 25 mg por semana1,4,7. Para los pacientes que fotosensibilidad,

eritema

acral,

eritema

están en tratamiento crónico con dosis bajas de multiforme, urticaria y vasculitis7,8.

MTX se recomienda la complementación con La mucositis, que puede afectar a todo el tracto ácido fólico, pudiendo indicarse 1 a 5 mg todos los gastrointestinal, es una complicación frecuente. Su días o una dosis única de 5 mg entre 12 y 48 horas prevalencia, incidencia y gravedad varían según la después de la administración de MTX. Esta edad, dosis y administración de otros fármacos.

suplementación reduce los efectos secundarios Generalmente se presenta dentro de los primeros 7

gastrointestinales, hematológicos, hepatotóxicos, días de la administración, antes del inicio de la cutáneos y mucosos, y no está asociada con una pancitopenia, ya que la acumulación de MTX es reducción en la eficacia. Para pacientes en mayor en las células epiteliales de la mucosa que tratamiento con dosis altas se recomienda la en las células madre de la médula ósea6. El proceso suplementación

con

leucovorina,

la

cual

comienza con el daño al tejido conectivo y a los suministra la forma activa del ácido fólico; su dosis vasos sanguíneos que se encuentran en la debe ajustarse según los dosajes de MTX 2,7.

submucosa,

con

liberación

de

citocinas

A pesar de una relación costo/efectividad muy proinflamatorias y radicales libres de oxígeno que favorable, la toxicidad sigue siendo motivo de exacerban el daño vascular y conducen a un círculo preocupación. Hay dos grandes subconjuntos de vicioso que lleva a la destrucción del tejido por eventos adversos: efectos sintomáticos, pero activación de caspasas3,4. Los síntomas varían raramente mortales y efectos potencialmente desde dolor y malestar leve hasta xerostomía e mortales1; ambos son más comunes después de imposibilidad de tolerar la ingesta de alimentos y dosis altas de MTX, sin embargo, también fueron líquidos. Los pacientes con mala higiene dental o informados después de dosis tan bajas como 10 mg periodontal tienen mayor riesgo de mucositis. La por vía oral8. La toxicidad del MTX se ve complicación más grave son las infecciones sobre favorecida por diversos factores (Tabla 1). La agregadas3.

causa más común de toxicidad es la sobredosis La afectación cutánea generalmente aparece accidental o una administración errónea6,8,9, como conjuntamente con la mucositis6. y precede o en el caso de nuestro paciente quien, además, acompaña a la toxicidad hematológica7,11. En la carecía de indicación médica.

fisiopatogenia se ve involucrada la toxicidad Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

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directa del fármaco en las células epiteliales6. Las corpuscular

medio,

indicador

precoz

de

úlceras cutáneas aparecen principalmente en las toxicidad2,8.

piernas, manos y pies10. La erosión de las placas En cuanto al manejo de los pacientes en psoriásicas es una manifestación cutánea rara de tratamiento con MTX, para la prevención de la toxicidad y se ha descrito como un predictor para mucositis, se recomienda el mantenimiento de una la pancitopenia inminente11. Por otra parte, puede buena higiene bucal y de las prótesis dentales. La presentarse una nodulosis inducida por MTX con ingesta de alimentos debe ser lenta y la comida la

formación

de

nódulos

subcutáneos

debe ser cortada en trozos pequeños, evitando los correspondientes a acumulaciones de células platos muy calientes, crujientes e irritantes3.

gigantes multinucleadas1.

Ante la sospecha de intoxicación por MTX debe En presencia de lesiones mucocutáneas la solicitarse hemograma completo con recuento de histología mostrará signos del efecto tóxico directo plaquetas,

pruebas

renales,

ionograma,

sobre el epitelio, como células epiteliales hepatograma y radiografía de tórax9.

edematizadas, con citoplasma y núcleos pálidos, La eficacia de las terapias de rescate en la toxicidad células vacuoladas o disqueratósicas y necrosis por dosis bajas de MTX no está clara. El epitelial6,7,9.

tratamiento en casos leves, como el nuestro, suele La hepatotoxicidad es uno de los principales ser de apoyo11 Ante la aparición de mucositis efectos adversos de MTX, llegando al 70% en los existen distintas modalidades terapéuticas como la primeros 2 a 4 años de tratamiento2, siendo más administración de analgésicos sistémicos y tópicos común en terapias crónicas con dosis bajas4. La y enjuagues bucales antiácidos. La administración citólisis, con la consiguiente elevación en las de anestésicos tópicos puede aumentar las lesiones aminotransferasas es común. El riesgo de y la duración de la mucositis3. La mucositis no esteatosis, fibrosis y cirrosis hepática ocurren con complicada es de alivio espontáneo, con poca frecuencia con dosis bajas1,7.

reepitelización completa entre diez días y cuatro Los

efectos

secundarios

gastrointestinales,

semanas luego de suspendido el fármaco. Sin presentes en el 20% al 70% de los pacientes, embargo, a veces es necesario el tratamiento con incluyen náuseas, vómitos, diarrea, malestar ácido fólico3,7,11.

abdominal y anorexia2,7.

Con respecto a la hepatotoxicidad, si el aumento La toxicidad hematológica puede variar desde de las transaminasas es menor de dos veces el citopenias

leves

hasta

pancitopenia

límite normal se recomienda continuar con MTX y potencialmente mortal7.

hacer controles de laboratorio más frecuentes, si la La toxicidad renal puede ser secundaria a la elevación es de entre dos y tres veces el valor precipitación de MTX y sus metabolitos en los normal se recomienda disminuir la dosis y en caso túbulos renales o al efecto tóxico directo del de persistencia suspender la droga y solicitar fármaco2. La falla renal disminuye la eliminación asesoramiento con un hepatólogo11.

del MTX, y la consecuente exposición a El tratamiento de la intoxicación grave por MTX

concentraciones tóxicas empeora aún más la incluye la suspensión del fármaco, administración función renal, exacerbando además los efectos de

leucovorina,

hidratación

agresiva

y

adversos no renales3.

alcalinización urinaria. El factor estimulante de La toxicidad pulmonar puede ser aguda y colonias granulocíticas debe ser considerado en temprana, correspondiente a una reacción inmune pacientes con neutropenia9,11. Para casos de idiosincrásica en forma de neumonía inmuno-toxicidad pulmonar que pone en riesgo la vida, se alérgica, o tardía en forma de fibrosis pulmonar7,2.

recomienda el uso de glucocorticoides2.

Los síntomas generales comprenden astenia, En conclusión, MTX es un fármaco muy útil en el disminución de la libido, cefalea y mareos7.

tratamiento de una amplia gama de patologías, sin La tasa de infecciones y la gravedad de éstas embargo, no está exento de efectos adversos.

podrían

aumentar

debido

a

los

efectos

Teniendo en cuenta que la causa más común de inmunosupresores del MTX a altas dosis2.

intoxicación es la ingesta accidental diaria, el Existen informes de casos que relacionan MTX

médico debe asegurarse de confirmar el pleno con diferentes tipos de neoplasias, principalmente entendimiento por parte del paciente de la pauta de linfomas asociados con el virus de Epstein-Barr, administración indicada y desaconsejarle la sin embargo, no hay evidencia sólida para autoadministración de drogas. La identificación de confirmar su oncogenicidad2,7.

los signos dermatológicos es de vital importancia Aunque el riesgo de efectos secundarios es mayor para detectar la toxicidad en una etapa temprana, durante los primeros seis meses de administración antes del desarrollo de pancitopenia.

de MTX, el seguimiento a largo plazo es necesario2

Destacamos entonces, el valor del trabajo en e incluye controles analíticos de función hepática equipo, la importancia de reconocer los signos y renal, así como hemograma completo, prestando clínicos de toxicidad por MTX para llegar a un especial atención al aumento del volumen diagnóstico temprano, la obligatoriedad de Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.

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descartar compromiso sistémico ante la presencia 7. Beylot-Barrya M, Le Maitre M, Goujonc C.

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