Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.
Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo:
methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar | ARTICULO DE REVISION Rev. Methodo
2020;5(2):63-69
ARTICULO DE REVISION Rev. Methodo 2020;5(2):63-69
https://doi.org/10.22529/me.2020.5(2)05
Recibido 16 Dic. 2019 | Aceptado 27 Ene. 2020 |Publicado 20 Abr. 2020
Estado actual del uso de medicamentos biológicos en asma
grave
Biologic therapy for severe asthma: an update
Angélica Durán González
1
, Ricardo J. Saranz
2
, Natalia A. Lozano
2
,
Graciela Alegre
2
, Paula Robredo
2
,
Pilar Visconti
2
, Alejandro Lozano
2
1. Especialista en Medicina General. Posgrado de Alergología 3er año. Hospital de Clínicas, Montevideo. UDELAR, República Oriental del Uruguay
2. Universidad Católica de Córdoba. Clínica Universitaria Reina Fabiola; Servicio de Alergia e Inmunología; Córdoba, Argentina.
correspondencia: Angélica Duran González, email: angiemeg.adg@gmail.com.
Resumen
Asma es una enfermedad heterogénea que se manifiesta con diferentes fenotipos y endotipos de
fisiopatología compleja. El asma grave resistente al tratamiento con altas dosis de esteroides inhalatorios
es una entidad infrecuente pero que plantea un gran desafío para el médico. Los progresos en los
conocimientos de la fisiopatogenia del asma han permitido el desarrollo de nuevas terapias con
inmunobiológicos que permiten una terapia más individualizada en el contexto de la medicina de precisión.
La mayoría de estas nuevas terapias han sido desarrolladas para el asma T2 alta, principalmente eosinofílica,
pero son menos los desarrollos para el asma T2 baja, cuyos mecanismos no están completamente
dilucidados. Esta revisión intenta recopilar las más recientes evidencias acerca del uso de medicamentos
biológicos en el asma grave, con especial énfasis en sus mecanismos de acción, indicaciones, eficacia
clínica y posibles efectos adversos.
Palabras clave: Biológicos, anticuerpos monoclonales, asma eosinofílica, omalizumab, polizumab,
dupilumab.
Abstract
Asthma is a heterogeneous disease with a complex pathophysiology that manifests with different
phenotypes and endotypes. Severe asthma, resistant to treatment with high doses of inhaled steroids, is an
uncommon entity but it implies a great medical challenge. Progress in the knowledge of the
pathophysiology of asthma has allowed the development of new and more individualized therapy with
biologics in the context of precision medicine. Most of these targeted biologic therapies for have been
developed for asthma type-2 high, mainly eosinophilic, but there are fewer developments for non-T2
asthma, whose mechanisms are not completely elucidated. This review attempts to compile the most recent
evidence about the use of biologic therapies in severe asthma, with special emphasis on its mechanisms of
action, indications, clinical efficacy and possible adverse effects.
Keywords: Biologics, monoclonal antibodies, eosinophilic asthma; omalizumab, mepolizomab,
dupilumab.
Introducción
63
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medicamentos biológicos en asma grave.
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methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar | Materiales y métodos
El asma es una enfermedad heterogénea
caracterizada por una inflamación crónica de la vía
aérea, hiperreactividad bronquial y una
obstrucción bronquial variable que provoca
síntomas característicos tales como disnea, tos y
sibilancias.
Asma grave es aquella que permanece mal
controlada a pesar del uso de las más altas dosis de
medicamentos disponibles, como
corticoesteroides inhalables (CEI) a altas dosis
más beta2 agonistas de acción larga (LABA) e
incluso esteroides orales, o que solo puede
controlarse con el máximo nivel de terapia para el
asma con un riesgo inaceptable de existencia de
efectos adversos
1,2,3
. Se corresponde con los
escalones 4 y 5 de Iniciativa Global para el Asma
(GINA)
1
. Previo a categorizar al paciente con asma
como grave se debe realizar un adecuado
diagnóstico diferencial y de condiciones co-
mórbidas, verificar la adherencia al tratamiento y
el uso correcto de dispositivos inhalatorios y el
control de factores medioambientales y
psicosociales. El asma grave ocurre
aproximadamente en un 3 a 10% de los pacientes
con asma
1,3
.
En los últimos años, con la introducción de nuevos
medicamentos biológicos, se ha avanzado
notablemente en el manejo del asma grave,
principalmente en su endotipo T2 alto
4
. Son
anticuerpos monoclonales específicos que actúan
directamente sobre la inmunopatogenia de la
enfermedad
4
.El primer biológico aprobado para su
uso clínico fue el omalizumab, un anti
inmunoglobulina E (IgE). En la actualidad, existen
tres medicamentos biológicos aprobados que
actúan bloqueando la acción de la IL5
(mepolizumab y reslizumab), o su receptor
(benralizumab) y el dupilumab como antirreceptor
de IL4
4
. Los objetivos de la presente revisión
fueron recopilar las más recientes evidencias
acerca del uso de medicamentos biológicos en el
asma grave, su mecanismo de acción, sus
indicaciones y eficacia clínica y los posibles
efectos adversos.
Materiales y métodos
Se realizó una búsqueda bibliográfica, en idioma
inglés, en base de datos electrónica Medline,
considerando como términos de búsqueda “severe
asthma”, “eosinophilic asthma”, “monoclonal
antibodies”, “biological drugs”, “biologicals”,
“omalizumab”, “benralizumab”, “dupilumab”,
“mepolizumab”, “reslizumab” de los últimos tres
años (2017-2019). Bibliografía previa a dicho
intervalo de tiempo sirvió de utilidad
complementaria. Se realizó una revisión crítica de
cada uno de los artículos que figuran en las
referencias.
Fenotipos y endotipos de asma grave
Actualmente el ama grave no es considerada una
enfermedad única, sino un abanico de diversas
entidades clínicas y mecanismos fisiopatológicos
que se corresponden con distintos fenotipos y
endotipos
5
. El fenotipo hace referencia a las
características clínicas observables de la
enfermedad, mientras que el endotipo se relaciona
con el mecanismo biológico subyacente, con
biomarcadores específicos. El tratamiento dirigido
por biomarcadores es parte de la medicina de
precisión cuyo objetivo final es la adaptación de
estrategias preventivas y terapéuticas a las
características de cada paciente a fin de obtener el
mejor resultado clínico individual
5,6
.
Se reconocen dos endotipos de asma: T2 elevado
(asma esosinofílica) y T2 disminuido o No-T2
(asma no eosinofílica)
5,7,8
. Esto explica el hecho de
que, a pesar de presentar síntomas similares, los
pacientes con asma pueden responder de modo
diferente ante las mismas intervenciones
terapéuticas. Los pacientes con endotipo T2 tienen
eosinófilos elevados en el esputo y las vías aéreas
mientras que los individuos con asma T2
disminuido expresan neutrófilos elevados o una
inflamación paucigranulocitica, con escasas
células inflamatorias, en el esputo y las vías
aéreas
7
.
En el endotipo T2 elevado, hay defectos en la
barrea epitelial de las vías aéreas, con una marcada
disminución de la expresión de E-cadherina y
claudina 18 y la consecuente alteración de las
uniones estrechas. Esto facilita el ingreso de
alérgenos, virus y bacterias a las vías aéreas. Las
células epiteliales de las vías aéreas reconocen
antígenos mediante los receptores de
reconocimiento de patrones (PRR) y secretan
diferentes citoquinas como linfopoyetina del
estroma tímico (TSLP), IL-25 e IL-33
responsables del inicio de la respuesta inflamatoria
T2.
5,8
. La IL-25 e IL-33 activan las células
linfoides innatas tipo 2 (ILC2), que son
productoras potentes de IL-5 e IL-13, además de
activar a las células dendríticas. La IL5 tiene un rol
fundamental en la maduración, diferenciación y
migración de eosinófilos desde la médula ósea. Las
IL-4 e IL-13 promueven la sobreexpresión de
células caliciformes, aumentan la producción
mucosa y la hiperreactividad bronquial. La IL-4 es
producida por las células dendríticas e induce la
diferenciación de Th0 en Th2 que, a su vez,
secretan IL-4, IL-5 e IL-13. Además, los Th2
activan a los LB, los cuales se diferencian en
plasmocitos secretores de Inmunoglobulina E
(IgE) específica de alérgeno, clave en la respuesta
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celular T2. Los eosinófilos son las principales
células de la respuesta T2, y luego de haber sido
activados secretan múltiples mediadores
inflamatorios como IL-13, IL-5, quemoquinas
como eotaxina, cystenil leucotrienos (CysLTS)
como LTC4, LTD4, LTE4, proteínas citotóxicas
como la proteína básica mayor (MBP), peroxidasa
eosinofílica (EPX), proteína eosinofílica catiónica
(ECP) y neurotoxina derivada del eosinófilo
(EDN). Los eosinófilos promueven la
remodelación (en particular, el engrosamiento de
la membrana basal) a partir de la activación de los
fibroblastos bronquiales, y la broncoconstricción a
través de los CysLTS
5,8
. Tanto los mastocitos
como los basófilos expresan en su membrana el
receptor de alta afinidad para IgE (FcεR1) y son
activados por el entrecruzamiento de 2 de dichos
receptores mediante la unión de una mólecula de
IgE específica a los mismos. Una vez activados,
los mastocitos secretan histamina, PGD2, CysLTs
y triptasa propagando la respuesta inflamatoria
6
.
El principal biomarcador del endotipo T2 es un
número elevado de eosinófilos en las vías aéreas.
Un recuento de eosinófilos en esputo mayor a 2-
3% se corresponde con asma alérgica
7
. El recuento
de eosinófilos en sangre es un biomarcador menos
exacto, aunque más accesible. Un número de
eosinófilos mayor a 300-400 cel/microlitro se
utiliza como predictor de respuesta a los
antagonistas de IL5. En el asma eosinofílica
existen niveles elevados de periostina, producida
por las células epiteliales y fibroblastos en
respuesta a la IL-13 y es característico un aumento
en la fracción exhalada de óxido nítrico (FENO).
Por último, se utiliza el nivel elevado de IgE
específica para alérgenos como marcador de
atopia. Los fenotipos T2 aumentado incluyen:
asma alérgica de inicio temprano, asma
eosinofílica de inicio tardío en la edad adulta, y la
enfermedad respiratoria exacerbada por aspirina
(AERD). Algunos autores incluyen otros dos
fenotipos: asma inducida por ejercicio y la
aspergilosis broncopulmonar alérgica
5,6
.
Los fenotipos correspondientes a la respuesta T2
disminuida son el asma relacionada con obesidad
de inicio tardío, el asma paucigranulocítica y el
asma neutrofílica. Los endotipos subyacentes al
mecanismo T2 disminuido son poco conocidos
(5,7,8). Típicamente la enfermedad inicia en la
edad adulta y responde menos al tratamiento con
esteroides inhalados. En el asma neutrofílica hay
un aumento del recuento de neutrófilos en el
esputo probablemente como consecuencia de la
activación de la inmunidad innata por virus,
bacterias o irritantes medioambientales, a través de
células epiteliales, macrófagos, células dendríticas
y del factor de transcripción nuclear (NFKB) que
inicia la respuesta inflamatoria con producción de
IL-8, un potente atrayente de neutrófilos. Las
citoquinas implicadas incluyen las producidas por
Th1 y Th17: IL-1, interferón gamma (INF gamma)
e IL-17. Esta última contribuye a la remodelación
de la vía aérea estimulando fibroblastos, y puede
promover la producción de IL-8.
El asma paucicelular representa el 40% del asma
no eosinofílica y responde poco al tratamiento con
corticoides, probablemente porque presenta escasa
inflamación. El asma secundaria a la obesidad
constituye un fenotipo de inicio tardío
predominante en mujeres, y está asociada a una
inflamación predominante neutrofílica o
paucicelular. Estos pacientes presentan
inflamación relacionada con el tejido adiposo,
activación de macrófagos, incremento de IL-6,
TNF alfa y leptinas, que puede ser reversible con
la pérdida de peso
5,8
.
Medicamentos biológicos
La mayoría de los medicamentos biológicos
actualmente disponibles tienen como objetivos
terapéuticos diferentes mediadores inflamatorios
de la repuesta T2 alta previamente descriptos
7
.
Esta revisión hará foco en el omalizumab (anti
IgE), mepolizumab y reslizumab (anti IL-5),
benralizumab (anti receptor de IL-5) y dupilumab
(Anti receptor de IL-4). Por lo tanto, la
determinación del endo-fenotipo y sus
biomarcadores constituye un paso fundamental
para la elección de los medicamentos biológicos en
el asma grave. Los mecanismos fisiopatogénicos y
sus antagonistas se muestran en la (Figura 1).
Figura 1. Mecanismos de la inflamación T2 alta y T2
bajo (No T2) en asma y blancos terapéuticos de los
inmunobiológicos. (ILC2: célula linfoide innata tipo 2,
CD: célula dendrítica; TSLP: Linfopoyetina
estromática tímica; IL: Interleucina; CXCR2: Receptor
de IL-8; ROS: especies reactivas de oxígeno).
(Modificado de Tabatabaian F et al. Immunol Allergy
Clin North Am 2017; 37: 329–343).
65
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Omalizumab
El omalizumab es un anticuerpo recombinante
humanizado, principalmente IgG1, que se une a la
IgE
sérica, formando complejos inmunes que impiden
su unión a los receptores de membrana para IgE de
mastocitos y basófilos inhibiendo la cascada
inflamatoria pro- alérgica. Además, produce una
regulación negativa en la expresión de los
receptores para IgE de alta afinidad
9
.
Fue aprobado por la Food and Drug
Administration (FDA) en 2003 para su uso en
adultos y adolescentes mayores de 12 años con
asma alérgica y en 2016 para niños mayores de 6
años. La European Medicines Agency (EMA) lo
aprobó a en 2005 y 2009 para las mismas edades.
La Administración Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) lo
aprobó en 2009 para el tratamiento del asma
alérgica persistente moderada o grave en adultos y
niños mayores de 6 años. Por lo tanto, su uso se ha
extendido por más de 10 años y es el único
biológico aprobado para niños mayores de 6
años
7,9
.
Las indicaciones clínicas abarcan asma grave con
biomarcadores de alergia tales como IgE
específica positiva para al menos un aeroalergeno
e IgE sérica total de 30 a 700 UI/mL en pacientes
mayores de 12 años, y de 30 a 1300 UI/mL para
pacientes de 6 a 11 años (en la Unión Europea está
aprobado para un nivel de IgE de hasta 1500
IU/mL)
9
.
El omalizumab ha demostrado lograr una
reducción en el número y gravedad de las
exacerbaciones de asma, disminuye el número de
ingresos hospitalarios, mejora levemente la
función pulmonar y disminuye el uso de CEI, y en
algunos casos, permite suspender los esteroides
orales
4,9
. Todos estos efectos se traducen en un
mejor control de los síntomas y mejoría de la
calidad de vida. En estudios recientes se comprobó
un descenso en las exacerbaciones estacionales
desencadenadas por infecciones virales mediante
la mejora de la inmunidad antiviral,
específicamente la producción de interferón tipo
I
9
.
Para el inicio del tratamiento con este biológico es
necesario una determinación de la IgE total y de la
sensibilización para aeroalergenos mediante
prueba de punctura o IgE alérgeno-específica en
suero. El fenotipo que responde mejor al
omalizumab es el asma con múltiples
comorbilidades alérgicas (sensibilización a
múltiples alérgenos, dermatitis atópica y alergia
alimentaria) asociada a recuentos de eosinófilos
séricos mayor a 300 células/microlitro, niveles
elevados de IgE total y de FeNO
4
. La dosis de
omalizumab es de 0.016 mg/kg por UI de IgE
administrada cada 4 semanas. Generalmente se
necesitan 150 a 375 mg cada 2 a 4 semanas por vía
subcutánea
4,9,10
. El monitoreo terapéutico es
clínico y no existe ningún biomarcador
complementario predictivo de respuesta.
Generalmente la respuesta terapéutica se observa
luego de 3 a 6 meses de uso.
El omalizumab en general es bien tolerado. Sus
efectos adversos más frecuentes son locales y de
resolución rápida, como dolor local en el sitio de
la inyección y reacciones cutáneas
4,9,10
.
Aproximadamente 0.1% a 0.2 % de los pacientes
tratados presentan anafilaxia, la cual se produce
generalmente durante las primeras 3 dosis, efecto
no observado en niños. Por este motivo la FDA
colocó una nota de advertencia en el medicamento
y se aconseja otorgar a los pacientes un
autoinyector de adrenalina y la educación en el
reconocimiento y tratamiento de la anafilaxia
9
.
Mepolizumab
El mepolizumab es un anticuerpo monoclonal
IgG1 que se une a la IL-5 e impide su enlace a la
cadena alfa del receptor para IL-5 en la membrana
de eosinófilos y basófilos
4
. Por lo tanto, disminuye
el reclutamiento, maduración, diferenciación y
activación de los eosinófilos en las vías aéreas y
disminuye la expresión del receptor para IL-5 en la
membrana de eosinófilos y basófilos
7
.
Fue aprobado por la FDA y EMA en 2015 en una
dosis de 100 mg por vía subcutánea, una vez al
mes, para el tratamiento del asma eosinofílica
grave, en adolescentes mayores a 12 años y
adultos. Se utiliza un número de corte de
eosinófilos séricos para su inicio de 300
células/microlitro. Si el paciente está bajo
tratamiento con corticoides orales crónicos, el
número de corte de eosinófilos para el inicio del
tratamiento desciende a 150 células/microlitro
11
.
El mepolizumab ha mostrado ser eficaz en la
reducción del número de exacerbaciones de asma,
mejorar el control del asma, la calidad de vida, y la
función pulmonar en pacientes con asma
eosinofílica grave
11
. Una revisión de Cochrane de
2017 demostró que los pacientes tratados con
mepolizumab tenían aproximadamente la mitad de
exacerbaciones con requerimiento de esteroides
orales en comparación con los que recibieron
placebo
12
. El estudio SIRIUS (Steroid Reduction
with Mepolizimab Study)
13
evalúo pacientes con
eosinofilia sérica crónica a pesar del tratamiento
diario con esteroides orales y mostró que en los
pacientes que recibieron mepolizumab se
descendió la dosis de corticoesteroides orales
(OCS) en un 50% y el 14 % de los mismos lograron
discontinuar el tratamiento corticoideo. La
66
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disminución en el número de exacerbaciones es
proporcional a los niveles de eosinofilia sérica. Los
pacientes que no responden adecuadamente a
omalizumab cuando rotan al tratamiento con
mepolizumab pueden mejorar significativamente
el control de los síntomas, su calidad de vida,
disminuyen el número de exacerbaciones y el uso
de OCS y mejoran el volumen espiratorio forzado
en el primer segundo (VEF1)
4
.
Luego de su inicio no es necesario monitorizar el
tratamiento con paraclínica sanguínea. Se
recomienda un seguimiento clínico a los 3 a 6
meses del inicio del tratamiento para definir su
continuidad. En caso de una respuesta positiva el
tratamiento se continúa de modo crónico dado que
en caso contrario los niveles de eosinofilia sérica
comienzan a elevarse luego de 12 semanas de su
interrupción
11
.
Generalmente es bien tolerado, los efectos
adversos más frecuentes son leves, como cefalea,
nasofaringitis y reacciones locales en el sitio de
inyección. Se han descripto excepcionalmente
reacciones de hipersensibilidad sistémicas agudas
y retardadas (ej. anafilaxia, urticaria, angioedema,
broncoespasmo e hipotensión) tras su
administración. También se ha reportado
activación del virus herpes zoster, por lo que en
mayores de 50 años se recomienda su vacunación
previa
4,10,11
.
Reslizumab
El reslizumab es un anticuerpo monoclonal IgG4
que se une a la IL-5 sérica impidiendo así la unión
a su receptor en la membrana de eosinófilos y
basófilos
7
. En 2016 fue aprobado por la FDA y
EMA para su uso en pacientes mayores de 18 años
con asma grave eosinofílica
4
. Se utiliza un punto
de corte de eosinofilia sérica para su uso de 400
cel/microlitro.
Reslizumab ha demostrado disminuir la frecuencia
de exacerbaciones, mejorar la función pulmonar
con incremento del VEF1, mejorar la calidad de
vida, el control del asma y disminuir el recuento de
eosinófilos séricos en varios estudios
randomizados. Este medicamento reduce las
exacerbaciones de asma en un 50 a 59%
comparado con placebo
14
.
Se administra en dosis de 3 mg/kg durante 20 a 50
minutos, por vía intravenosa, cada 4 semanas. Al
igual que para mepolizumab, se recomienda su uso
crónico dado que los eosinófilos séricos
comienzan a ascender luego de 12 semanas de su
discontinuación
14
. Generalmente es bien tolerado,
los efectos adversos más frecuentes son leves e
incluyen infecciones del tracto respiratorio
superior como nasofaringitis y sinusitis. Se han
visto casos de anafilaxia secundaria a su uso, por
lo que la FDA sugiere, como advertencia, que los
pacientes deben ser educados para el
reconocimiento y tratamiento de este posible
efecto adverso, incluso con el uso de
autoinyectores de adrenalina
4,10,14
.
Benralizumab
Benralizumab es el último antagonista de IL-5
aprobado por la FDA para el tratamiento del asma
grave. A diferencia de los biológicos previamente
descriptos, benralizumab ejerce su acción
uniéndose directamente a la subunidad alfa del
receptor de IL-5 en la membrana de eosinófilos y
basófilos e induce apoptosis de dichas células por
un mecanismo de citotoxicidad dependiente de
anticuerpos
4
. Fue aprobado para su uso en
pacientes mayores de 12 años con asma
eosinofílica grave a finales de 2017 por la FDA e
inicios de 2018 por la EMA. Su uso se restringe a
los individuos con un recuento de eosinófilos
séricos mayor ó igual a 300 células/ microlitro
7
.
Benralizumab ha demostrado ser eficaz
disminuyendo la frecuencia de exacerbaciones de
asma, mejorando los puntajes de síntomas, mejora
la función pulmonar (mejora el VEF1 pre-
broncodilatador) y disminuye la necesidad de
esteroides orales
15
.
Los predictores de respuesta clínica a
benralizumab incluyen el uso de corticoides orales,
historia clínica de poliposis nasal, función
pulmonar disminuida (Capacidad Vital Forzada
menor a 65%), 3 o más exacerbaciones en el año
anterior y un recuento de eosinófilos séricos >300
cel/microlitro
15
.
Este medicamento se administra en una dosis de 30
mg, subcutáneo, cada 4 semanas durante las
primeras 3 dosis y luego cada 8 semanas. La
respuesta al tratamiento puede ser evaluada luego
de su uso durante 3 a 6 meses. Generalmente es
bien, aunque se han observado casos aislados de
hipersensibilidad a benralizumab con anafilaxia,
angioedema o urticaria
4,16
.
Dupilumab
El dupilumab es un anticuerpo monoclonal que se
une a la subunidad alfa del receptor de IL-4,
impidiendo la unión de sus ligandos, la IL-4 y la
IL-13 con la consecuente inhibición de la respuesta
proinflamatoria mediada por T2
7
.
Este inmunobiológico fue aprobado en 2018 por la
FDA para su uso en pacientes mayores de 12 años
con asma eosinofílica grave esteroide
dependiente
4
.
La eficacia de dupilumab ha sido comprobada en
ensayos clínicos controlados, mostrando una
67
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disminución en las exacerbaciones de asma (que es
mayor en sujetos con un recuento de eosinófilos
mayor o igual a 300 células/microlitro y con FENO
mayor o igual a 25 ppb), una mejoría en la función
pulmonar con incremento del VEF1, disminución
en la necesidad de esteroides orales en un 70 %
(incluso con posibilidad de discontinuarlos) y una
mejora en los puntajes clínicos del control de
síntomas
17
.
Debe ser administrado en dosis de 400 a 600 mg
por vía subcutánea, seguido de 200 o 300 mg cada
2 semanas. Las dosis mayores se utilizan en
pacientes con dependencia de esteroides orales, o
que presentan dermatitis atópica grave
concomitante. También ha demostrado ser eficaz
en pacientes con rinitis alérgica, sinusitis crónica y
poliposis nasosinusal, por lo que es de elección en
los pacientes con asma grave eosinofílico que
presentan alguna de estas comorbilidades
18
. Es el
único biológico que puede ser autoadministrado
por el paciente en su hogar luego de un
entrenamiento técnico apropiado.
Los efectos adversos más frecuentes con su uso
son reacciones en el sitio de la administración (en
18% de los pacientes) e hipereosinofilia (en 4 a
14% de los pacientes). La hipereosinofilia es
transitoria y asintomática en la mayoría de los
pacientes, aunque algunos presentan síntomas de
neumonitis y miositis
17,18
.
Biológicos en desarrollo
Existe una investigación continua de nuevos
medicamentos biológicos para el asma grave
19
.
Lebrikizumab y tralokinumab son anticuerpos
monoclonales que inhiben IL-13 que se encuentran
en fases avanzadas de investigación. Tezepelumab
es un anticuerpo monoclonal que inactiva la
linfopoyetina estromática tímica (TSLP) y se
encuentra en la fase 3 de investigación con una
eficacia prometedora independientemente de la
presencia de inflamación T2. Brodalumab es un
inmunobiológico que se une al receptor IL-17RA
bloqueando la acción biológica de IL-17A, IL-17F,
IL-17A/F e IL-17E (IL-25), se encuentra en
estudio de fase 2 con eficacia prometedora por
reducción de los síntomas de asma y mejoría de la
función pulmonar, y al igual que tezepelumab,
podría ser eficaz en pacientes sin evidencia de
inflamación T2 para los cuales no existen
tratamientos inmunodirigidos aprobados
actualmente. Fevipiprant es un inhibidor de
CRTH2 (receptor DP2) que se encuentra en la fase
3 de investigación y tiene una eficacia
prometedora en pacientes con asma grave no
controlada. El inhibidor del receptor tirosina
kinasa protooncogen KIT, imatinib, tiene buenos
resultados en estudios pre-comercialización. En
modelos animales, se está estudiando la inhibición
de la enzima específica de ADN GATA 3,
expresada únicamente de modo intracelular. Otros
objetivos terapéuticos en investigación que aún no
tienen resultados publicados son anti IL-33, anti
ST2, IL-25 e IL-6.
19
La información sobre los medicamentos
biológicos aprobados y de inminente aprobación se
resume en la (Tabla 1).
Tabla 1. Síntesis de los medicamentos biológicos para
el tratamiento del asma grave (FDA: Food and Drug
Administration; EMA: European Medicines Agency;
ANMAT: Administración Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnología Médica).
Conclusión
En los últimos años, con el advenimiento de
nuevos medicamentos biológicos, se ha avanzado
notablemente en el tratamiento disponible para el
asma grave. Todos los medicamentos biológicos
aprobados actualmente para el uso en estos
pacientes tienen como objetivo terapéutico
mecanismos pertenecientes a la inflamación T2
alta. Se trata entonces de una medicina
individualizada y dirigida al mecanismo
inmunopatológico subyacente de la enfermedad.
Todos estos medicamentos han demostrado ser
eficaces en la reducción de las exacerbaciones, en
el control de los síntomas, mejoría de la calidad de
vida de los pacientes y de su función pulmonar. La
elección entre los diferentes agentes debiera
basarse en la presencia de diferentes
biomarcadores como eosinófilos en esputo, nivel
de FeNO, eosinofilia periférica e IgE específica,
así como las comorbilidades atópicas. Se necesita
mayor investigación para determinar con mayor
exactitud la duración del tratamiento, su uso en la
infancia y en individuos con asma por mecanismos
no-T2 para los cuales no existen actualmente
medicamentos inmunodirigidos disponibles.
68
Durán González A, Saranz RJ, Lozano NA, Alegre G, Robredo P, Visconti P, Lozano A. Estado actual del uso de
medicamentos biológicos en asma grave.
Revista Methodo: Investigación Aplicada a las Ciencias Biológicas. Universidad Católica de Córdoba.
Jacinto Ríos 571 Bº Gral. Paz. X5004FXS. Córdoba. Argentina. Tel.: (54) 351 4517299 / Correo:
methodo@ucc.edu.ar / Web: methodo.ucc.edu.ar | ARTICULO DE REVISION Rev. Methodo
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